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Em camundongos com melanoma, as bactérias probióticas viajam do intestino e se estabelecem nos tumores, onde estimulam diretamente as células imunológicas para tornar a imunoterapia contra o câncer mais eficaz, de acordo com um novo estudo liderado por pesquisadores da Universidade de Pittsburgh.
Publicado hoje em Célulao estudo mostrou que Lactobacillus reuteri estimula as células T que matam o câncer, secretando um composto chamado indol-3-aldeído, ou I3A. Quando os pesquisadores deram aos camundongos uma dieta rica no aminoácido triptofano – que as bactérias convertem em I3A – as drogas de imunoterapia tiveram um efeito mais forte na restrição do tamanho do tumor e no prolongamento da sobrevida. As descobertas estabelecem as bases para ensaios clínicos para testar se os tratamentos com I3A ou a combinação de probióticos e dieta podem melhorar os resultados em pacientes com melanoma submetidos à imunoterapia.
“Sabíamos que os micróbios intestinais influenciam a resposta à imunoterapia, mas ainda havia grandes dúvidas sobre como eles fazem isso e se agem a partir do intestino ou se precisam estar no local do tumor”, disse a autora sênior Marlies Meisel, Ph.D. , professor assistente do Departamento de Imunologia da Pitt’s School of Medicine e membro do Cancer Immunology and Immunotherapy Program (CIIP) do UPMC Hillman Cancer Center. “Nosso estudo é o primeiro a mostrar que as bactérias administradas por via oral aumentam a eficácia da imunoterapia contra o câncer, movendo-se para tumores fora do intestino, onde afetam diretamente as células imunológicas do tumor”.
O microbioma intestinal é um fator importante no motivo pelo qual a imunoterapia – que ajuda o sistema imunológico do corpo a reconhecer e matar as células cancerígenas – é eficaz para alguns pacientes, mas não para outros. Vários estudos recentes também encontraram uma ligação entre suplementos probióticos e resposta à imunoterapia em pacientes com melanoma.
Para saber mais, Meisel e seus colegas alimentaram L. reuteri, uma bactéria que geralmente faz parte de probióticos disponíveis comercialmente, para camundongos livres de germes com melanoma. Eles mostraram que as bactérias se moveram do intestino para os tumores, onde se estabeleceram e persistiram ao longo do tempo.
Em comparação com camundongos de controle que não receberam bactérias, aqueles que receberam L. reuteri tinham maiores quantidades de células T CD8, ou “assassinas”, mais potentes no local do tumor, os tumores encolheram mais e os camundongos viveram mais.
E os efeitos de L. reuteri não se limitaram ao melanoma. Em modelos de camundongos de adenocarcinoma, fibrossarcoma e câncer de mama, a bactéria também se moveu para tumores além do intestino e suprimiu o crescimento do câncer.
Indo mais fundo, os pesquisadores mostraram que L. reuteri estimula a imunidade em tumores pela produção de I3A, que ativa um receptor nas células CD8. Embora o receptor seja encontrado em quase todas as células do corpo, o I3A atua especificamente nas células CD8 para aumentar sua capacidade de matar o câncer. Quando os pesquisadores retiraram o receptor dessas células, a bactéria deixou de induzir a imunidade antitumoral, mostrando que o efeito é dependente desse receptor nas células T CD8. Usando uma cepa geneticamente modificada de L. reuteri que não podem produzir I3A, eles demonstraram que esse composto é essencial para o efeito da bactéria no aumento da imunidade antitumoral e na supressão tumoral.
“Embora o microbioma de tumores além do intestino, incluindo o melanoma, tenha sido descrito, o conceito de que os micróbios tumorais desempenham um papel ativo na mediação da eficácia da imunoterapia contra o câncer não foi demonstrado”, disse Meisel. “Então, ficamos surpresos ao descobrir que o I3A lançado pela L. reuteri dentro do tumor melhorou a resposta de imunoterapia, enquanto a presença de L. reuteri no intestino foi insuficiente para ter um efeito antitumoral.”
Para ver se o I3A poderia desempenhar um papel na resposta humana à imunoterapia, Meisel se uniu a Diwakar Davar, MD, professor assistente de medicina em Pitt e membro do CIIP, e Hassane Zarour, MD, professor de medicina em Pitt e co-líder do CIIP. Anteriormente, eles descobriram que a modificação de bactérias intestinais por meio de transplantes fecais melhorava a resposta à imunoterapia em pacientes com melanoma.
Analisando amostras de sangue de pacientes com melanoma submetidos a tratamento com inibidores do checkpoint imunológico, os pesquisadores descobriram que os pacientes que responderam bem à imunoterapia apresentaram níveis elevados de I3A. Níveis mais altos de I3A antes do tratamento também foram associados a uma melhor chance de sobrevivência.
“Com base nessas descobertas no futuro, pode ser possível usar os níveis de I3A como um biomarcador para prever quais pacientes provavelmente responderão à imunoterapia”, disse Meisel. “Outra direção que me entusiasma é o desenvolvimento de ensaios clínicos para avaliar se a combinação de I3A com imunoterapia pode melhorar os resultados para os pacientes”.
L. reuteri requer triptofano – um aminoácido encontrado em alimentos como frango, soja, aveia, nozes e sementes – para fazer I3A. Quando camundongos com melanoma comeram uma dieta rica em triptofano, os tumores cresceram mais lentamente, e os camundongos viveram mais do que os camundongos de controle alimentados com uma dieta idêntica com baixo teor de triptofano. Uma dieta rica em triptofano também aumentou o efeito da imunoterapia na redução dos tumores.
Meisel alertou que mais pesquisas, incluindo ensaios clínicos bem controlados, são necessárias para entender se uma dieta rica em triptofano pode influenciar os resultados em pacientes com câncer.
“Este artigo não deve servir como uma recomendação, mas como uma iniciação: esperamos que ele estimule outros estudos que investiguem como a dieta afeta a imunidade e os resultados do câncer”, disse ela. “Meu laboratório está interessado em entender se abordagens holísticas, como mudanças na dieta ou no estilo de vida, podem aumentar a eficácia da imunoterapia e de outros tratamentos contra o câncer. consideração – e ter algum controle sobre sua jornada de tratamento, em vez de ficar inteiramente à mercê do sistema de saúde.”
Outros autores do estudo foram Mackenzie J. Bender, Alex C. McPherson, Catherine M. Phelps, Surya P. Pandey, Ph.D., Colin R. Laughlin, Jake H. Shapira, Luzmariel Medina Sanchez, Mohit Rana, Angela M Gocher-Demske, Ph.D., Steven J. Mullett, Stacy L. Gelhaus, Ph.D., Tullia C. Bruno, Ph.D., Dario AA Vignali, Ph.D., Reinhard Hinterleitner, Ph.D. ., e Alok V. Joglekar, Ph.D., todos de Pitt e UPMC; Tanner G. Richie e Sonny TM Lee, Ph.D., ambos da Kansas State University; Tahliyah S. Mims e Joseph F. Pierre, Ph.D., ambos da Universidade de Wisconsin-Madison; Luisa Cervantes-Barragan, Ph.D., da Emory University; e Nikki Cannon e John A. McCulloch, Ph.D., ambos do National Cancer Institute.
Esta pesquisa foi financiada pelo Departamento de Imunologia da Universidade de Pittsburgh, National Institutes of Health (R01 DK130897, R21 CA259636, T32 CA082084, T32 AI089443, F32 CA247004-01, T32 CA082084, P01 AI108545, R01 CA203689, R5618,3211 R5618,12116847 DK129950, P20 GM103418, R01CA253329, U01CA272541, RO1CA222203, P50CA254865, U01CA268806, NIHS10OD023402 e P30CA047904) e a Melanoma Research Alliance (820677).
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