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Novas pesquisas desafiam a hipótese predominante de como os enxertos de células-tronco de doadores causam a doença do enxerto contra o hospedeiro, ou GVHD, e oferecem um modelo alternativo que pode orientar o desenvolvimento de novas terapias.
Publicado hoje em Imunidadeo estudo mostrou em um modelo de camundongo que a GVHD, que frequentemente afeta a pele, intestino e fígado, é mantida por células T doadoras que semeiam esses tecidos logo após o transplante e não pelo recrutamento contínuo de células T do sangue como se pensava anteriormente.
“Este estudo muda o paradigma de como as pessoas pensam sobre GVHD”, disse o co-autor sênior Warren Shlomchik, MD, diretor do programa de transplante de células-tronco hematopoiéticas e terapia celular no UPMC Hillman Cancer Center e professor de medicina e imunologia na Universidade de Escola de Medicina de Pittsburgh. “Ele fornece detalhes mecanísticos importantes sobre o que está acontecendo nos tecidos afetados pela GVHD, o que pode, em última análise, informar o desenvolvimento de melhores tratamentos e levar a melhores resultados para os receptores de células-tronco”.
O transplante alogênico de células-tronco envolve a infusão de células-tronco do sangue ou da medula óssea de um doador saudável para um receptor. Embora muitas vezes salve a vida de pacientes com leucemia e outras doenças do sangue, o tratamento também traz o risco de desenvolver GVHD, uma doença com risco de vida que ocorre quando as células T alorreativas do doador atacam os tecidos saudáveis do receptor.
De acordo com uma teoria amplamente aceita, o GVHD é mantido por células T que migram continuamente de órgãos linfóides secundários por todo o corpo – incluindo o baço e os gânglios linfáticos – para os tecidos afetados através do sangue.
No entanto, um modelo diferente postula que a doença é mantida localmente por células T nos tecidos com pouca entrada do sangue. No novo estudo, Shlomchik, principal autor Faruk Sacirbegovic, Ph.D., professor assistente de pesquisa de cirurgia em Pitt, e sua equipe investigaram as duas hipóteses de como a GVHD é sustentada nos tecidos.
Os pesquisadores desenvolveram um sistema para rastrear células T alorreativas em um modelo de camundongo de GVHD, marcando células individuais com tags únicas para criar diferentes “sabores” de células T. Medindo as tags ao longo do tempo, eles monitoraram para onde as células T viajaram e se replicaram.
A análise mostrou que cada tecido afetado pela GVHD tinha populações únicas de células T com frequências variadas de cada tipo de célula T.
“Esta descoberta é uma forte evidência de que a doença é mantida localmente pelas células T em cada um dos tecidos”, explicou Shlomchik, que também ocupa a cadeira da Pittsburgh Foundation em imunologia do câncer. “Se os tecidos estivessem constantemente obtendo células T do sangue circulante, então as frequências dos sabores das células T em cada tecido deveriam se tornar cada vez mais semelhantes ao longo do tempo – mas não vimos isso”.
Liderada pelo co-autor sênior Thomas Höfer, Ph.D., chefe de divisão do German Cancer Research Center e professor de biologia de sistemas teóricos na Universidade de Heidelberg, a equipe usou modelos matemáticos para prever que as células T progenitoras se propagam nos tecidos receptores logo após o transplante, diferenciando-se em células causadoras de doenças.
Em seguida, Sacirbegovic realizou uma série de experimentos para confirmar essa previsão e identificou esses progenitores como células T que expressam um gene chamado Tcf7.
“Nós pensamos que as células T progenitoras são de longa duração em tecidos-alvo e são essenciais para a manutenção de GVHD”, disse Sacirbegovic. “Após a fase inicial de semeadura, a doença é mantida principalmente dentro do próprio tecido, sem muita entrada de novas células T no sangue”.
Receptores de células-tronco são normalmente tratados com imunossupressores para prevenir e tratar GVHD. Como essas drogas poderosas agem sistemicamente para suprimir o sistema imunológico, elas também diminuem a imunidade a infecções e têm outros efeitos colaterais.
De acordo com os pesquisadores, os insights do estudo podem eventualmente levar a novas terapias direcionadas para GVHD.
“Agora que sabemos a identidade das células progenitoras, podemos impedir que se formem no início do pós-transplante ou direcioná-las diretamente após sua formação”, disse Shlomchik. “As descobertas também sugerem que o tratamento de GVHD nos próprios tecidos seria eficaz – embora atingir os tecidos além da pele continue sendo um desafio”.
Com melhores maneiras de minimizar o risco de GVHD após o transplante de células-tronco, o procedimento pode se tornar mais amplamente utilizado para tratar uma ampla gama de doenças, incluindo doenças do sangue, como anemia falciforme e doenças autoimunes, como lúpus e esclerose múltipla.
Outros autores que contribuíram para esta pesquisa foram Matthias Günther, Ph.D., Alessandro Greco, MS, e Xi Wang, Ph.D., todos do German Cancer Research Center e da Universidade de Heidelberg; Daqiang Zhao, MD, Ph.D., Meng Zhou, Ph.D., Sarah Rosenberger, MS, Martin H. Oberbarnscheidt, MD, Ph.D., todos de Pitt; Werner Held, Ph.D., da Universidade de Lausanne; e Jennifer McNiff, MD, e Dhanpat Jain, MD, ambos da Yale University.
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