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Os resultados de um estudo do Johns Hopkins Children’s Center em modelos animais mostram que um esquema antibiótico aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para tuberculose (TB) multirresistente (MDR) pode não funcionar para meningite tuberculosa. Estudos em um pequeno número de pessoas também fornecem evidências de que uma nova combinação de medicamentos é necessária para desenvolver tratamentos eficazes para a meningite por tuberculose devido a cepas multirresistentes.
Em um estudo publicado em 29 de dezembro na Natureza Comunicaçõesos investigadores mostraram que o regime aprovado pela FDA de três antibióticos – bedaquilina, pretomanida e linezolida (BPaL) – usado para tratar a tuberculose pulmonar devido a cepas multirresistentes, não é eficaz no tratamento da meningite tuberculosa porque a bedaquilina e a linezolida são restritas ao atravessar a barreira hematoencefálica, uma rede de células que impede a entrada de germes e toxinas no cérebro.
Tuberculose, causada pela bactéria Mycobacterium tuberculosis, é uma ameaça global à saúde pública. Segundo a Organização Mundial da Saúde, é uma das principais causas de morte por um único agente infeccioso.
Cerca de 1% a 2% dos casos de tuberculose progridem para meningite por tuberculose, a pior forma de tuberculose, que leva a uma infecção no cérebro que causa aumento de líquido e inflamação.
“A maioria dos tratamentos para meningite tuberculosa é baseada em estudos de tratamentos para tuberculose pulmonar, então não temos boas opções de tratamento para meningite tuberculosa”, explica Sanjay Jain, MD, autor sênior do estudo e diretor do Johns Hopkins Medicine Center for Pesquisa de imagens de infecção e inflamação.
Em 2019, o FDA aprovou o regime BPaL para tratar cepas multirresistentes de tuberculose, especificamente aquelas que levam à tuberculose pulmonar. No entanto, existem dados limitados sobre o quão bem esses antibióticos atravessam a barreira hematoencefálica.
Em um esforço para aprender mais, a equipe de pesquisa sintetizou uma versão quimicamente idêntica e imaginável do antibiótico pretomanid. Eles conduziram experimentos em modelos de meningite tuberculosa em camundongos e coelhos usando imagens de tomografia por emissão de pósitrons (PET) para medir de forma não invasiva a penetração de pretomanida no sistema nervoso central, bem como usando medições diretas de drogas em cérebros de camundongos. Em ambos os modelos, os pesquisadores dizem que a imagem PET demonstrou excelente penetração de pretomanid no cérebro ou no sistema nervoso central. No entanto, os níveis de pretomanida no líquido cefalorraquidiano (CSF) que banha o cérebro foram várias vezes menores do que nos cérebros de camundongos.
“Quando medimos as concentrações de drogas no fluido espinhal, descobrimos que muitas vezes elas não têm relação com o que está acontecendo no cérebro”, diz Elizabeth Tucker, MD, uma das primeiras autoras do estudo e professora assistente de anestesiologia e crítica medicina assistencial na escola de medicina. “Esta descoberta mudará a forma como interpretamos os dados dos ensaios clínicos e, em última análise, tratamos as infecções no cérebro”.
Em seguida, os pesquisadores mediram a eficácia do regime BPaL em comparação com o tratamento padrão de TB – uma combinação dos antibióticos rifampicina, isoniazida e pirazinamida – usado para tratar formas de tuberculose suscetíveis a drogas. Os resultados mostraram que a capacidade de matar bactérias no cérebro usando o regime BPaL no modelo de camundongo foi cerca de 50 vezes menor do que o regime padrão de TB após seis semanas de tratamento, provavelmente devido à penetração restrita de bedaquilina e linezolida no cérebro. O ponto principal, diz Jain, é que o “regime que achamos que funciona muito bem para MDR-TB no pulmão, não funciona no cérebro”.
Em outro experimento envolvendo seis adultos saudáveis - três homens e três mulheres entre 20 e 53 anos – no Hospital Johns Hopkins, a primeira imagem de PET em humanos foi usada para mostrar a distribuição de pretomanida para os principais órgãos, de acordo com os pesquisadores.
Semelhante ao que foi observado nos camundongos, o estudo revelou alta penetração da pretomanida no cérebro ou no sistema nervoso central com níveis de LCR menores do que os observados no cérebro. “Nossas descobertas sugerem que regimes baseados em pretomanida, em combinação com outros antibióticos ativos contra cepas multirresistentes com alta penetração no cérebro, devem ser testados para o tratamento de meningite por tuberculose multirresistente”, diz Xueyi Chen, MD, bolsista de doenças infecciosas pediátricas da escola de medicina e um autor do estudo, que agora está estudando combinações de tais terapias.
Os investigadores observaram limitações, incluindo as pequenas quantidades da versão imaginável da pretomanida por indivíduo (microgramas) usada. No entanto, as evidências atuais sugerem que estudos com pequenas quantidades de um fármaco são um preditor confiável da biodistribuição do fármaco.
Junto com Jain, os autores da Johns Hopkins são Filipa Mota, Camilo A. Ruiz-Bedoya, Elizabeth W. Tucker, Daniel P. Holt, Patricia De Jesus, Martin A. Lodge, Clara Erice, Xueyi Chen, Melissa Bahr, Kelly Flavahan, John Kim, Mary Katherine Brosnan, Alvaro A. Ordonez e Robert F. Dannals. Outro autor é Charles A. Peloquin, da Universidade da Flórida.
Este estudo foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA R01-AI145435-A1 R01-AI153349R01-HL131829, R21-AI149760 e K08-AI139371.
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