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Um estudo inovador liderado pela UCLA Health revelou a visão mais detalhada dos complexos mecanismos biológicos subjacentes ao autismo, mostrando a primeira ligação entre o risco genético da doença e a atividade celular e genética observada em diferentes camadas do cérebro.
O estudo faz parte do segundo pacote de estudos do consórcio dos Institutos Nacionais de Saúde, PsychENCODE. Lançada em 2015, a iniciativa, presidida pelo neurogeneticista da UCLA, Dr. Daniel Geschwind, está trabalhando para criar mapas de regulação genética em diferentes regiões do cérebro e em diferentes estágios de desenvolvimento cerebral. O consórcio visa colmatar a lacuna entre os estudos sobre o risco genético para vários distúrbios psiquiátricos e os potenciais mecanismos causais a nível molecular.
“Esta coleção de manuscritos do PsychENCODE, tanto individualmente quanto em pacote, fornece um recurso sem precedentes para a compreensão da relação do risco de doenças com os mecanismos genéticos no cérebro”, disse Geschwind.
O estudo de Geschwind sobre autismo, um dos nove publicados na edição de 24 de maio da Ciência, baseia-se em décadas de pesquisa de seu grupo traçando o perfil dos genes que aumentam a suscetibilidade ao transtorno do espectro do autismo e definindo as mudanças moleculares convergentes observadas nos cérebros de indivíduos com autismo. No entanto, o que impulsiona estas alterações moleculares e como elas se relacionam com a suscetibilidade genética nesta condição complexa a nível celular e de circuito não são bem compreendidos.
O perfil genético para o transtorno do espectro do autismo, com algumas exceções em estudos menores, há muito tempo se limita ao uso de tecido volumoso de cérebros de indivíduos autistas após a morte. Esses estudos de tecidos são incapazes de fornecer informações detalhadas, como as diferenças na camada cerebral, no nível do circuito e nas vias específicas do tipo celular associadas ao autismo, bem como nos mecanismos de regulação genética.
Para resolver isso, Geschwind utilizou avanços em ensaios unicelulares, técnica que permite extrair e identificar a informação genética nos núcleos de células individuais. Esta técnica fornece aos pesquisadores a capacidade de navegar na complexa rede cerebral de diferentes tipos de células.
Mais de 800.000 núcleos foram isolados de tecido cerebral post-mortem de 66 indivíduos com idades entre 2 e 60 anos, incluindo 33 indivíduos com transtorno do espectro do autismo e 30 indivíduos neurotípicos que atuaram como controles. Os indivíduos com autismo incluíram cinco com uma forma genética definida chamada síndrome de duplicação 15q. Cada amostra foi pareada por idade, sexo e causa de morte, balanceada entre casos e controles.
Com isso, Geschwind e sua equipe conseguiram identificar os principais tipos de células corticais afetadas no transtorno do espectro do autismo, que incluíam neurônios e suas células de suporte, conhecidas como células gliais. Em particular, o estudo encontrou as mudanças mais profundas nos neurônios que conectam os dois hemisférios e fornecem conectividade de longo alcance entre diferentes regiões do cérebro e um grupo de interneurônios, chamados interneurônios de somatostatina, que são importantes para a maturação e o refinamento dos circuitos cerebrais.
Um aspecto crítico deste estudo foi a identificação de redes específicas de fatores de transcrição – a rede de interações pelas quais as proteínas controlam quando um gene é expresso ou inibido – que impulsionam essas mudanças que foram observadas. Notavelmente, esses fatores foram enriquecidos em genes conhecidos de risco para transtorno do espectro do autismo de alta confiança e influenciaram grandes mudanças na expressão diferencial em subtipos celulares específicos. Esta é a primeira vez que um mecanismo potencial conecta as mudanças que ocorrem no cérebro no TEA diretamente às causas genéticas subjacentes.
A identificação desses mecanismos moleculares complexos subjacentes ao autismo e a outros transtornos psiquiátricos estudados poderia funcionar no desenvolvimento de novas terapêuticas para tratar esses transtornos.
“Essas descobertas fornecem uma estrutura robusta e refinada para a compreensão das mudanças moleculares que ocorrem no cérebro de pessoas com TEA – em quais tipos de células elas ocorrem e como se relacionam com os circuitos cerebrais”, disse Geschwind. “Eles sugerem que as mudanças observadas estão a jusante das causas genéticas conhecidas do autismo, fornecendo informações sobre potenciais mecanismos causais da doença”.
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