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À medida que as células do coração amadurecem em camundongos, o número de vias de comunicação chamadas poros nucleares diminui drasticamente, de acordo com uma nova pesquisa da Universidade de Pittsburgh e cientistas da UPMC. Embora isso possa proteger o órgão de sinais prejudiciais, também pode impedir que as células cardíacas adultas se regenerem, descobriram os pesquisadores.
O estudo, publicado hoje na Célula de Desenvolvimentosugere que a comunicação silenciosa entre as células cardíacas e seu ambiente protege esse órgão de sinais nocivos relacionados a estresses, como pressão alta, mas ao custo de impedir que as células cardíacas recebam sinais que promovam a regeneração.
“Este artigo fornece uma explicação de por que os corações adultos não se regeneram, mas os camundongos recém-nascidos e os corações humanos sim”, disse o autor sênior Bernhard Kühn, MD, professor de pediatria e diretor do Instituto Pediátrico de Regeneração e Terapia Cardíaca da Pitt School of Medicina e Hospital Infantil UPMC de Pittsburgh. “Essas descobertas são um avanço importante na compreensão fundamental de como o coração se desenvolve com a idade e como ele evoluiu para lidar com o estresse”.
Enquanto a pele e muitos outros tecidos do corpo humano mantêm a capacidade de se reparar após uma lesão, o mesmo não acontece com o coração. Durante o desenvolvimento embrionário e fetal humano, as células cardíacas sofrem divisão celular para formar o músculo cardíaco. Mas à medida que as células cardíacas amadurecem na idade adulta, elas entram em um estado terminal no qual não podem mais se dividir.
Para entender mais sobre como e por que as células cardíacas mudam com a idade, Kühn se uniu a outros pesquisadores de Pitt e especialistas em imagens biomédicas Yang Liu, Ph.D., professor associado de medicina e bioengenharia, e Donna Stolz, Ph.D., professor associado de biologia celular e patologia e diretor associado do Center for Biologic Imaging, para examinar os poros nucleares. Essas perfurações na membrana lipídica que circundam o DNA de uma célula regulam a passagem de moléculas de e para o núcleo.
“O envelope nuclear é uma camada impermeável que protege o núcleo como o asfalto em uma rodovia”, disse Kühn, que também é membro do Instituto McGowan de Medicina Regenerativa. “Como bueiros neste asfalto, os poros nucleares são caminhos que permitem que as informações passem pela barreira e entrem no núcleo”.
Usando microscopia de super-resolução, Liu visualizou e contou o número de poros nucleares em células cardíacas de camundongos, ou cardiomiócitos. O número de poros diminuiu 63% ao longo do desenvolvimento, de uma média de 1.856 em células fetais para 1.040 em células infantis para apenas 678 em células adultas. Esses achados foram validados por Stolz, que usou microscopia eletrônica para mostrar que a densidade dos poros nucleares diminuiu ao longo do desenvolvimento das células cardíacas.
Em pesquisas anteriores, Kühn e sua equipe mostraram que um gene chamado Lamin b2que é altamente expresso em camundongos recém-nascidos, mas diminui com a idade, é importante para a regeneração de cardiomiócitos.
No novo estudo, eles mostram que bloquear a expressão de Lamin b2 em camundongos levou a uma diminuição no número de poros nucleares. Camundongos com menos poros nucleares tiveram transporte diminuído de proteínas sinalizadoras para o núcleo e expressão gênica diminuída, sugerindo que a comunicação reduzida com a idade pode levar a uma diminuição na capacidade regenerativa de cardiomiócitos.
“Estas descobertas demonstram que o número de poros nucleares controla o fluxo de informações para o núcleo”, explicou Kühn. “À medida que as células do coração amadurecem e os poros nucleares diminuem, menos informação chega ao núcleo.”
Em resposta ao estresse, como pressão alta, o núcleo de um cardiomiócito recebe sinais que modificam as vias genéticas, levando à remodelação estrutural do coração. Esta remodelação é uma das principais causas de insuficiência cardíaca.
Os pesquisadores usaram um modelo de camundongo de pressão alta para entender como os poros nucleares contribuem para esse processo de remodelação. Os camundongos que foram projetados para expressar menos poros nucleares mostraram menos modulação das vias gênicas envolvidas na remodelação cardíaca prejudicial. Esses camundongos também tiveram melhor função cardíaca e sobrevivência do que seus pares com mais poros nucleares.
“Ficamos surpresos com a magnitude do efeito protetor de ter menos poros nucleares em camundongos com pressão alta”, disse Kühn. “No entanto, ter menos vias de comunicação também limita os sinais benéficos, como aqueles que promovem a regeneração”.
Outros autores que contribuíram para este estudo foram Lu Han, Ph.D., Jocelyn D. Mich-Basso, BS, MT, Yao Li, Ph.D., Niyatie Ammanamanchi, MS, Jianquan Xu, Ph.D., Anita P . Bargaje, BS, Honghai Liu, Ph.D., Liwen Wu, Ph.D., Jong-Hyeon Jeong, Ph.D., Jonathan Franks, MS, Yijen L. Wu, Ph.D., e Dhivyaa Rajasundaram, Ph.D., todos de Pitt ou UPMC.
Esta pesquisa foi apoiada pelo Richard King Mellon Foundation Institute for Pediatric Research (UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh), HeartFest, National Institutes of Health (R01HL151415, R01 HL151386, R01HL155597, T32HL129949, EB023507 e NS121706-01), American Heart Association (18CDA34140024) e o Departamento de Defesa dos EUA (W81XWH1810070 e W81XWH-22-1-0221), o Clinical and Translational Science Institute em Pitt e o Aging Institute em Pitt e UPMC.
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