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Em um estudo usando o primeiro modelo de envelhecimento em camundongos que imita o desenvolvimento do câncer de mama em mulheres pós-menopáusicas positivas para receptores de estrogênio, pesquisadores do Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center e colegas determinaram que a superexpressão, ou ativação de a Esr1 gene, poderia levar a um risco elevado de desenvolver câncer de mama receptor de estrogênio positivo em mulheres mais velhas.
Em um segundo estudo do mesmo laboratório de pesquisa, os pesquisadores descobriram que em camundongos especialmente criados que receberam drogas anti-hormonais (por exemplo, tamoxifeno e letrozol) semelhantes às atualmente usadas por mulheres para diminuir o risco de câncer de mama, o risco elevado de desenvolver câncer de mama câncer devido à superexpressão de Esr1 pode ser reduzido ou invertido.
As descobertas apareceram simultaneamente em 1º de dezembro de 2022, no Jornal Americano de Patologia.
“Na clínica, atualmente usamos testes de superexpressão de padrões específicos de genes para prever a probabilidade de o câncer de mama de uma mulher se tornar metastático”, diz Priscilla Furth, MD, professora de oncologia e medicina em Georgetown Lombardi e autora correspondente. de ambos os estudos. “Se validado em estudos humanos, a detecção de superexpressão de Esr1-genes relacionados podem ser uma nova assinatura para adicionar às ferramentas de prognóstico atuais que ajudariam mulheres na pós-menopausa com risco de câncer de mama positivo para receptor de estrogênio a decidir qual seria sua melhor estratégia de redução de risco.
A maioria das mulheres começa a menopausa no final dos 40 ou início dos 50 anos, com um risco de aumento de novos casos de câncer de mama atingindo o pico por volta dos 70 anos de idade. Uma proporção substancial desses cânceres de mama é alimentada pela superexpressão do Esr1gene, resultando em maior expressão de genes da via de estrogênio relacionados que ajudam a estimular o desenvolvimento do câncer de mama.
Durante a menopausa humana, quando os níveis gerais de estrogênio geralmente diminuem, o tecido mamário de algumas mulheres pode apresentar um aumento nos níveis de expressão do receptor de estrogênio ou até mesmo níveis aumentados de produção local de estrogênio. Para modelar isso em camundongos, os pesquisadores acompanharam os camundongos à medida que envelheciam em seu ciclo reprodutivo natural e diminuíam os níveis de estrogênio circulante. Eles então procuraram ver quais fatores estavam envolvidos nos cânceres resultantes, comparando os resultados em camundongos que foram projetados para superexpressar um dos dois genes diferentes: Esr1, que modelaria o aumento nos níveis de receptores de estrogênio, ou CYP19A1, um gene que modela o aumento da produção local de estrogênio. Eles descobriram que Esr1 a superexpressão resultou em mais cânceres de mama do que CYP19A1 superexpressão e foi acompanhada por alta ativação de genes da via de estrogênio.
No segundo estudo, eles deram aos camundongos drogas supressoras de estrogênio, como tamoxifeno e letrozol, como uma medida preventiva para ver se as drogas poderiam resolver a ativação anormal dos genes da via de estrogênio, o que de fato acabou sendo o caso.
Os investigadores foram guiados em seu estudo pelo uso da ferramenta de prognóstico PAM50 (Análise de Previsão do Microarray 50). A ferramenta lê uma amostra do tumor e determina os níveis de expressão para um grupo de 50 genes. Os cientistas descobriram que muitos genes relacionados à proliferação de células de câncer de mama na ferramenta PAM50 foram significativamente expressos apenas em Esr1 camundongos e isso se correlacionou com o desenvolvimento do mesmo tipo de câncer de mama positivo para receptores de estrogênio que se desenvolve em humanos, dando a eles novas evidências de quais outros genes podem estar implicados na indução de câncer de mama em mulheres na pós-menopausa. Na prática clínica atual, os resultados do teste PAM50 ajudaram a prever a chance de metástase para alguns cânceres de mama ER-positivos e HER2-negativos.
“Um dos desafios mais importantes na tradução de nossas descobertas de camundongos para pessoas é a coleta de células de câncer de mama para teste com PAM50 ou outras ferramentas de prognóstico”, diz Furth. “A remoção do tecido mamário, mesmo com uma agulha fina, ainda é invasiva e talvez inevitável. No entanto, desenvolvemos um método em meu laboratório que requer a coleta de apenas algumas células tumorais de uma pequena amostra de tecido, à medida que nosso processo se expande e aumenta as células. muitas vezes para que possamos ter números adequados de células cancerígenas para executar ferramentas de prognóstico como o PAM50.”
Os cientistas esperam que outros pesquisadores, incluindo desenvolvedores de ferramentas de prognóstico comercial, tomem nota desse avanço da pesquisa e incorporem fatores de risco associados a alguns dos genes ligados a Esr1 em suas ferramentas, potencialmente permitindo que as mulheres evitem tratamentos excessivos ou façam escolhas de tratamento mais precisas.
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