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Uma história científica que começou com a descoberta de apenas um paciente extraordinário está agora a dar frutos. Em 2019, uma equipe internacional que incluía pesquisadores de dois hospitais Mass General Brigham – Mass Eye and Ear e Massachusetts General Hospital (MGH) – relatou o caso de uma paciente que não desenvolveu comprometimento cognitivo até os 70 anos, apesar de ser parte de uma família com risco genético extremamente alto de desenvolver a doença de Alzheimer de início precoce. Além de possuir a variante genética que causa uma forma autossômica dominante da doença de Alzheimer, a mulher tinha duas cópias de uma variante rara do gene APOE3, chamada Christchurch (APOE3Ch). Agora, a equipe de pesquisa relata que mais 27 membros da família carregam apenas uma cópia da variante e tiveram início tardio da doença.
O estudo, publicado em O novo jornal inglês de medicina, representa a primeira evidência de que ter uma cópia da variante de Christchurch pode conferir algum nível de proteção contra a doença de Alzheimer autossômica dominante, mesmo que menos pronunciada em comparação com quando duas cópias estão presentes. As descobertas têm implicações importantes para o desenvolvimento de medicamentos, sugerindo os efeitos potenciais do direcionamento a esta via genética.
“Como médico, estou altamente encorajado pelas nossas descobertas, pois sugerem o potencial para retardar o declínio cognitivo e a demência em indivíduos mais velhos. Agora devemos aproveitar este novo conhecimento para desenvolver tratamentos eficazes para a prevenção da demência”, disse o co-primeiro autor Yakeel T. Quiroz, PhD, neuropsicólogo clínico e pesquisador de neuroimagem e diretor do Laboratório de Neuroimagem de Demência Familiar nos Departamentos de Psiquiatria e Neurologia do Hospital Geral de Massachusetts.” Como neurocientista, estou emocionado com nossas descobertas porque elas ressaltam a complexa relação entre APOE e uma mutação determinística para a doença de Alzheimer, potencialmente abrindo caminho para abordagens de tratamento inovadoras para a doença de Alzheimer, incluindo o direcionamento de vias relacionadas à APOE”.
Quiroz e sua equipe do MGH e o coautor sênior do estudo Joseph Arboleda-Velasquez, MD, PhD, do Mass Eye and Ear, têm trabalhado com seus colegas na Colômbia como parte do estudo de biomarcadores do MGH Colombia-Boston (COLBOS) para examinar membros da família dos maiores parentes conhecidos do mundo com uma variante genética chamada mutação “Paisa” (Presenilina-1 E280A). A mutação Paisa é uma variante autossômica dominante, o que significa que herdar apenas uma cópia do gene mutado de um dos pais é suficiente para causar uma doença genética. A família é composta por cerca de 6.000 parentes consangüíneos, e cerca de 1.200 são portadores da variante. Os portadores desta variante Paisa estão destinados a desenvolver a doença de Alzheimer; a maioria desenvolve comprometimento cognitivo leve aos 40 anos, demência aos 50 anos e morre de complicações da demência aos 60 anos. Francisco Lopera, MD, diretor do Grupo de Neurociências de Antioquia em Medellín, Colômbia, e co-autor sênior do NEJM artigo, é o neurologista que descobriu essa família e a acompanha há 40 anos.
Além do relato de caso de 2019 sobre um membro da família com duas cópias da variante de Christchurch, estudos moleculares acrescentaram mais evidências biológicas de que a variante poderia estar desempenhando um papel protetor. Em 2023, a equipe de pesquisa identificou outra “variante do gene de resiliência” chamada Reelin-COLBOS que pareceu atrasar o início dos sintomas em outros membros da família. O novo estudo em NEJM relata um grupo maior de indivíduos desta família que carregam uma cópia da variante de Christchurch.
“Nosso estudo original nos disse que a proteção era possível, e isso foi um insight importante. Mas se uma pessoa precisa de duas cópias de uma variante genética rara, é apenas uma questão de sorte”, disse o co-autor sênior Joseph F. Arboleda-Velasquez , MD, PhD, cientista associado da Mass Eye and Ear. “O nosso novo estudo é significativo porque aumenta a nossa confiança de que este alvo não é apenas protector, mas também pode ser drogado. Acreditamos que a terapêutica inspirada em seres humanos protegidos tem muito mais probabilidade de funcionar e de ser mais segura”.
A equipe de pesquisa avaliou 1.077 descendentes da família colombiana. Eles identificaram 27 membros da família que carregavam a mutação Paisa e uma cópia da variante Christchurch. Em média, esses familiares começaram a apresentar sinais de comprometimento cognitivo aos 52 anos, em comparação com um grupo correspondente de familiares que não tinham a variante, que começou a apresentar sinais aos 47 anos. Os familiares também apresentaram sinais de demência quatro anos depois. do que aqueles que não carregavam a variante.
Dois desses indivíduos tiveram imagens cerebrais funcionais realizadas. Os exames mostraram níveis mais baixos de tau e atividade metabólica preservada em áreas tipicamente envolvidas na doença de Alzheimer, mesmo na presença de placas amilóides – proteínas consideradas uma marca registrada da doença de Alzheimer. A equipe também analisou amostras de autópsia de quatro indivíduos falecidos que apresentavam menos patologia nos vasos sanguíneos, uma característica que parece importante para os efeitos protetores da APOE3 Christchurch.
Os autores observam que o seu estudo foi limitado a um número relativamente pequeno de pessoas portadoras das variantes Paisa e Christchurch, e a uma única família extensa. Eles escrevem que estudos adicionais envolvendo amostras maiores e com maior diversidade étnica da doença de Alzheimer podem lançar mais luz sobre o efeito protetor da variante de Christchurch e ajudar a determinar se as descobertas da família na Colômbia poderiam se traduzir em descobertas relevantes para o tratamento de formas esporádicas da doença de Alzheimer.
“Como próximo passo, estamos atualmente focados em melhorar a nossa compreensão da resiliência cerebral entre os restantes membros da família que carregam uma cópia da variante de Christchurch. Isto envolve a realização de exames de ressonância magnética estruturais e funcionais e avaliações cognitivas, bem como a análise de amostras de sangue. para avaliar seus perfis de proteínas e biomarcadores”, disse Quiroz. “O compromisso inabalável com a investigação demonstrado pelos nossos pacientes colombianos com doença de Alzheimer autossómica dominante e pelas suas famílias tem sido indispensável para tornar este estudo possível e permitir-nos continuar a trabalhar em prol de intervenções para esta doença devastadora”.
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