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Neurônios derivados de células-tronco de veteranos de combate com transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) reagem de maneira diferente a um hormônio do estresse do que os de veteranos sem TEPT, uma descoberta que pode fornecer insights sobre como a genética pode tornar alguém mais suscetível a desenvolver TEPT após exposição ao trauma .
O estudo, publicado em 20 de outubro na Neurociência da Natureza, é o primeiro a usar modelos de células-tronco pluripotentes induzidas para estudar o TEPT. Foi conduzido por uma equipe de cientistas da Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai, do Centro Médico James J. Peters Veterans Affairs, da Escola de Medicina de Yale e do Instituto de Pesquisa da Fundação de Células-Tronco de Nova York (NYSCF).
O transtorno de estresse pós-traumático pode se desenvolver após um trauma grave e é um enorme problema de saúde pública para veteranos e civis. No entanto, até que ponto os fatores genéticos e ambientais contribuem para os resultados clínicos individuais permanece desconhecido. Para preencher essa lacuna de informações, a equipe de pesquisa estudou uma coorte de 39 veteranos de combate com e sem PTSD que foram recrutados no James J Peters Veterans Affairs Medical Center, no Bronx. Veteranos foram submetidos a biópsias de pele e suas células da pele foram reprogramadas em células-tronco pluripotentes induzidas.
“A reprogramação de células em células-tronco pluripotentes induzidas é como virtualmente levar as células de volta ao tempo em que eram embrionárias e tinham a capacidade de gerar todas as células do corpo”, disse Rachel Yehuda, PhD, professora de psiquiatria e neurociência da Icahn. Mount Sinai, Diretor de Saúde Mental do Centro Médico James J. Peters Veterans Affairs, e autor sênior do artigo. “Essas células podem então ser diferenciadas em neurônios com as mesmas propriedades que as células cerebrais daquela pessoa tinham antes do trauma ocorrer para mudar a maneira como funcionam. eles são um reflexo do estado de expressão do gene ‘pré-combate’ ou ‘pré-trauma’.”
“Duas pessoas podem experimentar o mesmo trauma, mas não necessariamente desenvolverão TEPT”, explicou Kristen Brennand, PhD, Elizabeth Mears e House Jameson Professor of Psychiatry na Yale School of Medicine e NYSCF – Robertson Stem Cell Investigator Alumna, que co-liderou o estudo. “Esse tipo de modelagem em células cerebrais de pessoas com e sem TEPT ajuda a explicar como a genética pode tornar alguém mais suscetível ao TEPT”.
Para imitar a resposta ao estresse que desencadeia o TEPT, os cientistas expuseram os neurônios derivados de células-tronco pluripotentes induzidas ao hormônio do estresse hidrocortisona, uma versão sintética do próprio cortisol do corpo que é usado como parte da resposta de “luta ou fuga”.
“A adição de hormônios do estresse a essas células simula os efeitos biológicos do combate, o que nos permite determinar como as diferentes redes de genes se mobilizam em resposta à exposição ao estresse nas células cerebrais”, explicou o Dr. Yehuda.
Usando perfis de expressão gênica e imagens, os cientistas descobriram que os neurônios de indivíduos com TEPT eram hipersensíveis a esse gatilho farmacológico. Os cientistas também foram capazes de identificar as redes genéticas específicas que responderam de forma diferente após a exposição aos hormônios do estresse.
Dentro das células dos afetados por TEPT Indivíduos
A maioria dos estudos semelhantes de TEPT até hoje usaram amostras de sangue de pacientes, mas como o TEPT está enraizado no cérebro, os cientistas precisam de uma maneira de capturar como os neurônios de indivíduos propensos ao transtorno são afetados pelo estresse. Portanto, a equipe optou por usar células-tronco, pois são equipadas de maneira única para fornecer uma janela não invasiva específica para o paciente no cérebro.
“Você não pode facilmente alcançar o cérebro de uma pessoa viva e extrair células, então as células-tronco são nossa melhor maneira de examinar como os neurônios estão se comportando em um paciente”, disse o Dr. Brennand.
Os cientistas da NYSCF usaram seu sistema robótico escalável e automatizado – The NYSCF Global Stem Cell Array® – para criar células-tronco e, em seguida, neurônios glutamatérgicos de pacientes com TEPT. Neurônios glutamatérgicos ajudam o cérebro a enviar sinais excitatórios e já foram implicados no TEPT.
“Como este foi o primeiro estudo usando modelos de células-tronco de PTSD, foi importante estudar um grande número de indivíduos”, disse Daniel Paull, PhD, vice-presidente sênior de desenvolvimento de descoberta e plataforma da NYSCF, que co-liderou o estudo. “Na escala deste estudo, a automação é essencial. Com o Array, podemos criar células padronizadas que permitem comparações significativas entre vários indivíduos, apontando para as principais diferenças que podem ser críticas para a descoberta de novos tratamentos”.
Aproveitando as características das células de estresse pós-traumático para novos tratamentos
A análise de expressão gênica da equipe revelou um conjunto de genes que eram particularmente ativos em neurônios propensos ao TEPT após a exposição aos hormônios do estresse.
“É importante ressaltar que a assinatura genética que encontramos nos neurônios também foi aparente em amostras cerebrais de indivíduos falecidos com TEPT, o que nos diz que os modelos de células-tronco estão fornecendo um reflexo bastante preciso do que acontece nos cérebros de pacientes vivos”, observou o Dr. Paull.
Além disso, as distinções entre como as células PTSD e não PTSD responderam ao estresse podem ser informativas para prever quais indivíduos estão em maior risco de PTSD.
“O que é realmente empolgante sobre nossas descobertas são as oportunidades que elas oferecem para acelerar o diagnóstico e o tratamento do TEPT”, continuou o Dr. Paull. “É importante ressaltar que ter um modelo robusto de células-tronco fornece um caminho ideal para a triagem de drogas ‘no prato’, mesmo em diversas populações de pacientes”.
“Estamos trabalhando para encontrar drogas já aprovadas que possam reverter a hipersensibilidade que estamos vendo nos neurônios”, acrescentou o Dr. Brennand. “Dessa forma, qualquer medicamento que descobrirmos terá o caminho mais rápido possível para ajudar os pacientes.”
Os pesquisadores planejam continuar aproveitando seus modelos de células-tronco pluripotentes induzidas para investigar ainda mais os fatores de risco genéticos identificados por este estudo e estudar como o TEPT afeta outros tipos de células cerebrais, ajudando a ampliar as oportunidades de descoberta terapêutica.
Um estudo viabilizado pela Team Science
“O que é especial sobre este estudo é que só poderia ter sido feito por este grupo”, disse o Dr. Brennand. “Envolveu alguns dos melhores clínicos neste espaço, incríveis biólogos de células-tronco e geneticistas psiquiátricos incríveis. Cada grupo tem uma experiência única, e nada disso poderia ter sido realizado por qualquer equipe sozinha”.
“Este estudo é uma verdadeira prova do poder da ciência da equipe”, acrescentou o Dr. Paull. “Quando os pesquisadores combinam forças, somos capazes de fazer perguntas maiores, fazer descobertas maiores e, com sorte, fazer uma diferença maior para os pacientes”.
“O NYSCF está incrivelmente orgulhoso de ter gerado os primeiros modelos de células-tronco pluripotentes induzidas de indivíduos com TEPT como parte deste estudo histórico em parceria com cientistas de classe mundial”, disse o CEO interino do NYSCF, Derrick Rossi, PhD. “Este trabalho colaborativo ressalta o valor único da modelagem de células-tronco para estudar e desmistificar doenças desafiadoras e para descobrir estratégias inovadoras que podem levar a tratamentos urgentemente necessários”.
Este trabalho foi apoiado por uma doação para a Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai do Gabinete do Secretário Adjunto de Defesa para Assuntos de Saúde através do Departamento de Pesquisa Médica do Exército dos EUA e Comando de Material para Pesquisa Médica Extramuros Departamento de Defesa (Prêmio #: W81XWH- 15-1-0706; Investigadora Principal: Rachel Yehuda.)
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