.
Acredita-se que as doenças autoimunes sejam o resultado de uma identidade equivocada. Células imunológicas em patrulha, armadas e prontas para defender o corpo contra patógenos invasores, confundem células humanas normais com células infectadas e viram suas armas contra seus próprios tecidos saudáveis. Na maioria dos casos, porém, encontrar a fonte da confusão – o minúsculo fragmento de proteína humana normal que parece perigosamente semelhante a uma proteína de um patógeno – tem sido um desafio para os cientistas. Essa peça perdida do quebra-cabeça dificultou os esforços para desenvolver diagnósticos eficazes e terapias específicas para muitas condições autoimunes.
Isso finalmente pode estar mudando. Uma equipe envolvendo pesquisadores da Washington University School of Medicine em St. Louis, Stanford University School of Medicine e Oxford University desenvolveu uma maneira de encontrar fragmentos de proteínas cruciais que impulsionam a autoimunidade, bem como as células imunológicas que respondem a eles. As descobertas, publicadas em 7 de dezembro na Naturezaabrem um caminho promissor para diagnosticar e tratar doenças autoimunes.
“De todos os genes, os genes HLA têm a maior variação na população humana. Existem muitas, muitas doenças autoimunes associadas a variantes específicas dos genes HLA e, na maioria dos casos, não sabemos por quê”, disse co-autor sênior Wayne M. Yokoyama, MD, Sam J. Levin e Audrey Loew Levin Professor de Arthritis Research na Universidade de Washington. “Este artigo descreve uma estratégia para descobrir por que certas variantes de HLA estão ligadas a certas doenças. Ele também fornece fortes evidências de que a reatividade cruzada entre proteínas humanas e microbianas impulsiona a autoimunidade em pelo menos duas doenças e provavelmente em muitas outras. Agora que entendemos o motivadores subjacentes, podemos começar a nos concentrar nas abordagens com maior probabilidade de gerar benefícios para os pacientes”.
As doenças autoimunes espondilite anquilosante, que envolve artrite na coluna e na pelve, e uveíte anterior aguda, caracterizada por inflamação no olho, estão fortemente associadas a uma variante do HLA chamada HLA-B*27. A ligação entre espondilite anquilosante e HLA-B*27 foi descoberta há 50 anos – tornando-se uma das primeiras associações identificadas entre doenças e variantes de HLA – e continua sendo uma das mais fortes associações conhecidas entre qualquer doença e uma variante de HLA .
A família de proteínas HLA está envolvida em ajudar as células imunes a detectar patógenos invasores e distinguir entre proteínas microbianas e humanas, e é altamente variável entre os indivíduos. As proteínas HLA funcionam como mãos que pegam fragmentos de qualquer proteína que esteja por perto – microbiana ou humana – e os mostra a células imunológicas chamadas células T para descobrir se são um sinal de perigo (microbiano) ou não (humano) .
As células T não reconhecem fragmentos de proteína por si mesmas; eles reconhecem o fragmento mais a mão que o segura. Os cientistas há muito supõem que a combinação dessa mão em particular – HLA-B*27 – mais um pouco de uma proteína humana desconhecida estava sendo erroneamente identificada como perigosa em pessoas com qualquer uma das duas doenças, desencadeando ataques autoimunes no olho ou no coluna. Mas por décadas, eles não conseguiram encontrar o fragmento. Alguns cientistas começaram a especular que a hipótese do erro de identificação estava errada e algum outro motivo explicava a associação entre o HLA-B*27 e as duas doenças.
Autor co-correspondente K. Christopher Garcia, PhD, e co-primeiro autor Xinbo Yang, PhD, da Stanford Medicine, juntamente com autores co-correspondentes Geraldine M. Gillespie, PhD, e Andrew J. McMichael, PhD, e co-primeiro o autor Lee Garner, PhD, da Universidade de Oxford, colaborou com Yokoyama e o co-primeiro autor Michael Paley, MD, PhD, da Universidade de Washington em uma nova maneira de encontrar o fragmento indescritível. A equipe de pesquisa identificou certas células T que eram abundantes no sangue e nas articulações de pessoas com espondilite anquilosante e nos olhos de pessoas com uveíte.
Garcia e Yang então criaram uma maneira de identificar fragmentos de proteínas que conduzem uma resposta de células T quando combinadas com HLA-B*27 e mapearam os fragmentos contra o genoma humano e cinco genomas bacterianos para identificar proteínas das quais os fragmentos podem ter se originado. Usando essa abordagem, eles foram capazes de reduzir as milhões de possibilidades a uma lista muito curta de proteínas humanas e microbianas. Em seguida, eles determinaram as estruturas das moléculas detectoras – conhecidas como receptores de células T – nas células T de ambos os grupos de pacientes e as compararam. As semelhanças eram impressionantes.
“Este estudo revela o poder de estudar a especificidade e a atividade das células T desde o início; ou seja, identificar as células T que são mais ativas em uma determinada resposta, seguida pela identificação do que elas respondem”, disse Garcia. “Claramente, esses TCRs derivados de pacientes estão vendo um espectro de antígenos comuns, e isso pode estar levando à autoimunidade. Provar isso em humanos é muito difícil, mas essa é nossa direção futura e pode levar à terapêutica”.
As descobertas revelam aspectos-chave dos mecanismos biológicos subjacentes à espondilite anquilosante, uveíte anterior e potencialmente muitas outras doenças autoimunes.
“Ao combinar tecnologias desenvolvidas recentemente, revisitamos uma velha hipótese que pergunta se a função tradicional de apresentação de antígeno do HLA-B*27 contribui para o início da doença ou patogênese nas condições autoimunes espondilite anquilosante e uveíte”, disse Gillespie. “Nossas descobertas de que as células T nos locais da patologia reconhecem o HLA-B*27 ligado a antígenos próprios e microbianos adiciona uma camada muito importante de compreensão a essas condições complexas que também apresentam fortes assinaturas inflamatórias. Nossa esperança é que este trabalho seja um abrem caminho para terapias mais direcionadas, não apenas para essas condições, mas também para outras doenças autoimunes.”
Ao fornecer forte apoio à ideia de que as células T que reagem a micróbios também podem reagir a proteínas humanas normais, as descobertas prometem acelerar os esforços para melhorar as ferramentas de diagnóstico e tratamentos para doenças autoimunes.
“Para a espondilite anquilosante, o tempo médio entre os sintomas iniciais e o diagnóstico real é de sete a oito anos”, disse Paley, professor assistente de medicina, oftalmologia e patologia e imunologia. “Encurtar esse tempo com diagnósticos aprimorados pode ter um impacto dramático na vida dos pacientes, porque o tratamento pode ser iniciado mais cedo. Quanto à terapêutica, se pudéssemos direcionar a eliminação dessas células T causadoras de doenças, poderíamos curar um paciente ou talvez até mesmo prevenir a doença em pessoas com a variante genética de alto risco. Há muito potencial para benefício clínico aqui.”
.
