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Ao comparar as estruturas dos complexos de proteínas de diferentes linhagens do perigoso vírus Lassa, uma equipe da Scripps Research identificou novos anticorpos e alvos de vacinas.
Todos os anos, centenas de milhares de pessoas na África Ocidental são infectadas com o vírus Lassa, que pode causar febre de Lassa e levar a doenças graves, efeitos colaterais de longo prazo ou morte. Atualmente, não existem tratamentos ou vacinas amplamente aprovados para a doença. Agora, cientistas da Scripps Research determinaram a estrutura do complexo proteico crítico que permite que o vírus Lassa infecte células humanas. A pesquisa, publicada online no Relatórios de Célulastambém identificou novos anticorpos que se ligam a essas proteínas e neutralizam o vírus, abrindo caminho para vacinas e tratamentos mais eficazes para o vírus Lassa.
“Este trabalho é um grande passo em nossa capacidade de isolar novos anticorpos em locais relevantes de vulnerabilidade do vírus e fornece uma base para conduzir o design racional de vacinas para proteger amplamente as pessoas contra muitas linhagens do vírus Lassa”, diz o autor sênior Andrew Ward, PhD, professor de Biologia Estrutural e Computacional Integrativa na Scripps Research. “Esses novos reagentes descritos no artigo já estão sendo bem utilizados e produzindo novos resultados empolgantes”.
Como muitos vírus, o vírus Lassa existe em uma variedade de linhagens, cada uma com pequenas variações em seus genes. Essa diversidade tornou difícil identificar anticorpos que reconhecem todas as versões do vírus Lassa. Os cientistas também lutaram para isolar as glicoproteínas de Lassa – as proteínas semelhantes a picos que cercam o vírus e são o alvo da maioria dos anticorpos. No vírus infeccioso, essas glicoproteínas existem em complexos de três, chamados trímeros. Durante décadas, no entanto, os cientistas só conseguiram isolar as glicoproteínas no laboratório como proteínas únicas e não em seus complexos trímeros.
Em 2022, Ward e seus colegas descobriram como usar nanopartículas para manter as glicoproteínas juntas em trímeros. No novo trabalho, eles usaram essa técnica para isolar e caracterizar estruturalmente trímeros das glicoproteínas de quatro diferentes linhagens do vírus Lassa. Surpreendentemente, as estruturas das glicoproteínas das distintas linhagens eram extremamente semelhantes.
“Esperávamos ver diferenças mais óbvias que explicassem por que os anticorpos não reconheciam todas as linhagens”, diz Hailee Perrett, estudante de pós-graduação da Scripps Research e primeira autora do trabalho. “Em vez disso, encontramos um nível muito alto de conservação nos componentes peptídeos e açúcares da proteína”.
Usando as mesmas glicoproteínas estáveis, Ward, Perrett e seus colegas usaram amostras de sangue de pacientes que se recuperaram do vírus Lassa para isolar anticorpos contra os trímeros de glicoproteína. Eles encontraram novos anticorpos e caracterizaram anticorpos já descobertos que reconhecem diferentes linhagens da glicoproteína do vírus Lassa, que podem ser úteis no desenvolvimento de um tratamento ou vacina preventiva contra o vírus.
A equipe já está planejando experimentos futuros para identificar mais anticorpos contra as glicoproteínas do vírus Lassa, além de analisar ainda mais as estruturas das proteínas para identificar locais nas glicoproteínas que são ideais para o direcionamento de drogas.
“Nossos objetivos eram não apenas tentar definir alguns dos detalhes estruturais desses diferentes vírus Lassa, mas também fornecer protocolos e recursos fundamentais para o campo”, diz Perrett. “Esperamos que nossas abordagens e descobertas iniciais ajudem a impulsionar a ciência neste campo”.
Este trabalho foi apoiado por um David C. Fairchild Endowed Fellowship, o Achievement Rewards for College Scientists Foundation, o National Institutes of Health (1F31Al172358, R01 AI165692, R01 AI171438), a Organização Holandesa para Pesquisa Científica, o amfAR Mathilde Krim Fellowship em Biomedicina Research (#110182-69-RKVA), uma bolsa Vici da Netherlands Organization for Scientific Research, Fondation Dormeur em Vaduz, Deutsche Forschungsgemeinschaft (197785619/SFB1021), International AIDS Vaccine Initiative (INV008352/OPP1153692) e Bill and Fundação Melinda Gates (OPP1170236).
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