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A cetamina, um anestésico estabelecido e antidepressivo cada vez mais popular, reorganiza dramaticamente a atividade no cérebro, como se um interruptor tivesse sido acionado em seus circuitos ativos, de acordo com um novo estudo de pesquisadores da Penn Medicine. Em um Natureza Neurociência No artigo publicado este mês, a equipe descreveu padrões de atividade neuronal totalmente alterados no córtex cerebral de modelos animais após a administração de cetamina – observando neurônios normalmente ativos que foram silenciados e outro conjunto que normalmente estava quieto de repente entrando em ação. Essa mudança de atividade induzida pela cetamina nas principais regiões cerebrais ligadas à depressão pode afetar nossa compreensão dos efeitos do tratamento da cetamina e pesquisas futuras no campo da neuropsiquiatria.
“Nossos resultados surpreendentes revelam duas populações distintas de neurônios corticais, uma envolvida na função normal do cérebro acordado, a outra ligada ao estado cerebral induzido pela cetamina”, disse o co-líder e co-autor sênior Joseph Cichon, MD, PhD, um professor assistente de Anestesiologia e Cuidados Intensivos e Neurociência na Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia. “É possível que essa nova rede induzida pela cetamina permita sonhos, hipnose ou algum tipo de estado inconsciente. E se isso for verdade, isso também pode sinalizar que é o local onde ocorrem os efeitos terapêuticos da cetamina”.
Os anestesiologistas administram rotineiramente drogas anestésicas antes das cirurgias para alterar reversivelmente a atividade no cérebro de modo que ele entre em seu estado inconsciente. Desde sua síntese na década de 1960, a cetamina tem sido um dos pilares da prática anestésica por causa de seus efeitos fisiológicos confiáveis e perfil de segurança. Uma das características marcantes da cetamina é que ela mantém alguns estados de atividade na superfície do cérebro (o córtex). Isso contrasta com a maioria dos anestésicos, que funcionam suprimindo totalmente a atividade cerebral. Acredita-se que essas atividades neuronais preservadas sejam importantes para os efeitos antidepressivos da cetamina em áreas-chave do cérebro relacionadas à depressão. Mas, até o momento, como a cetamina exerce esses efeitos clínicos permanece um mistério.
Em seu novo estudo, os pesquisadores analisaram os comportamentos dos camundongos antes e depois de receberem cetamina, comparando-os com camundongos de controle que receberam solução salina placebo. Uma observação importante foi que aqueles que receberam cetamina, minutos após a injeção, exibiram mudanças comportamentais consistentes com o que é visto em humanos com a droga, incluindo mobilidade reduzida, respostas prejudicadas a estímulos sensoriais, que são coletivamente denominadas “dissociação”.
“Esperávamos identificar exatamente quais partes do circuito cerebral a cetamina afeta quando é administrada, para que possamos abrir a porta para um melhor estudo e, no futuro, um uso terapêutico mais benéfico dela”, disse o colíder e co -autor sênior Alex Proekt, MD, PhD, professor associado de Anestesiologia e Cuidados Intensivos na Penn.
A microscopia de dois fótons foi usada para visualizar o tecido cerebral cortical antes e depois do tratamento com cetamina. Ao seguir neurônios individuais e suas atividades, eles descobriram que a cetamina ativava células silenciosas e desativava neurônios anteriormente ativos.
A atividade neuronal observada foi atribuída à capacidade da cetamina de bloquear a atividade dos receptores sinápticos – a junção entre os neurônios – chamados receptores NMDA e canais iônicos chamados canais HCN. Os pesquisadores descobriram que poderiam recriar os efeitos da cetamina sem os medicamentos, simplesmente inibindo esses receptores e canais específicos no córtex. Os cientistas mostraram que a cetamina enfraquece vários conjuntos de neurônios corticais inibitórios que normalmente suprimem outros neurônios. Isso permitiu que os neurônios normalmente silenciosos, aqueles geralmente suprimidos quando a cetamina não estava presente, se tornassem ativos.
O estudo mostrou que essa queda na inibição era necessária para a mudança de atividade nos neurônios excitatórios – os neurônios que formam as rodovias de comunicação e o principal alvo dos medicamentos antidepressivos comumente prescritos. Mais pesquisas precisarão ser realizadas para determinar se os efeitos causados pela cetamina nos neurônios excitatórios e inibitórios são os responsáveis pelos rápidos efeitos antidepressivos da cetamina.
“Embora nosso estudo diga respeito diretamente à neurociência básica, ele aponta para o maior potencial da cetamina como antidepressivo de ação rápida, entre outras aplicações”, disse o co-autor Max Kelz, MD, PhD, um distinto professor de Anestesiologia e vice-presidente de pesquisa em Anestesiologia e Terapia Intensiva. “Mais pesquisas são necessárias para explorar completamente isso, mas a mudança neuronal que encontramos também está subjacente a estados alucinatórios dissociados causados por algumas doenças psiquiátricas”.
O suporte para o estudo foi fornecido pela Fundação para Educação e Pesquisa em Anestesia e pelos Institutos Nacionais de Saúde (T32NS091006, R01GM124023-01A1, R01GM088156-08, R01 EY020765).
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