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Cientistas da Scripps Research desenvolveram uma nova ferramenta para monitorar a plasticidade cerebral – a maneira como nossos cérebros remodelam e se adaptam fisicamente à medida que aprendemos e experimentamos coisas, desde assistir a um filme até aprender uma nova música ou idioma. Sua abordagem, que mede as proteínas produzidas por tipos individuais de células cerebrais, tem o potencial de responder a perguntas básicas sobre como o cérebro funciona e esclarecer várias doenças cerebrais nas quais a plasticidade dá errado.
Experimentos anteriores em vários laboratórios já revelaram como a atividade cerebral estimula mudanças na expressão gênica nos neurônios, um passo inicial na plasticidade. Os experimentos da equipe, descritos em Revista de Neurociências em 7 de setembro, foco no próximo passo essencial na plasticidade, a tradução do código genético em proteínas.
“Ainda não entendemos todos os mecanismos subjacentes a como as células do nosso cérebro mudam em resposta às experiências, mas essa abordagem nos dá uma nova janela para o processo”, diz Hollis Cline, PhD, professor da Hahn e presidente de neurociência da Scripps. Pesquisador e autor sênior do novo trabalho.
Quando você aprende algo novo, duas coisas acontecem: primeiro, os neurônios transmitem imediatamente sinais elétricos por novas rotas em seu cérebro. Então, com o tempo, isso leva a mudanças na estrutura física das células e suas conexões no cérebro. Mas os cientistas há muito se perguntam o que acontece entre essas duas etapas. Como essa atividade elétrica nos neurônios finalmente induz o cérebro a mudar de maneira mais duradoura? Ainda mais, como e por que essa plasticidade diminui com a idade e certas doenças?
Anteriormente, os pesquisadores estudaram como os genes nos neurônios ligam e desligam em resposta à atividade cerebral, na esperança de obter informações sobre a plasticidade. Com o advento das tecnologias de sequenciamento de genes de alto rendimento, rastrear genes dessa maneira tornou-se relativamente fácil. Mas a maioria desses genes codifica proteínas – os verdadeiros cavalos de batalha das células, cujos níveis são mais difíceis de monitorar. Mas Cline, em estreita colaboração com o professor da Scripps John Yates III, PhD, e o professor associado Anton Maximov, PhD, queria analisar diretamente como as proteínas no cérebro mudam.
“Queríamos pular para o fundo da piscina e ver quais proteínas são importantes para a plasticidade cerebral”, diz Cline.
A equipe projetou um sistema no qual eles poderiam introduzir um aminoácido especialmente marcado – um dos blocos de construção das proteínas – em um tipo de neurônio de cada vez. À medida que as células produziam novas proteínas, elas incorporavam esse aminoácido, a azidonorleucina, em suas estruturas. Ao rastrear quais proteínas continham a azidonorleucina ao longo do tempo, os pesquisadores puderam monitorar proteínas recém-fabricadas e distingui-las de proteínas pré-existentes.
O grupo de Cline usou a azidonorleucina para rastrear quais proteínas foram feitas depois que os camundongos experimentaram um grande e generalizado pico de atividade cerebral, imitando o que acontece em menor escala quando experimentamos o mundo ao nosso redor. A equipe se concentrou em neurônios glutamatérgicos corticais, uma importante classe de células cerebrais responsáveis pelo processamento de informações sensoriais.
Após o aumento da atividade neural, os pesquisadores descobriram níveis de 300 proteínas diferentes alteradas nos neurônios. Enquanto dois terços aumentaram durante o pico de atividade cerebral, a síntese do terço restante diminuiu. Ao analisar os papéis dessas chamadas “proteínas de plasticidade candidatas”, Cline e seus colegas conseguiram obter uma visão geral de como elas podem afetar a plasticidade. Muitas das proteínas estão relacionadas à estrutura e forma dos neurônios, por exemplo, bem como à forma como eles se comunicam com outras células. Essas proteínas sugeriram maneiras pelas quais a atividade cerebral pode começar imediatamente a afetar as conexões entre as células.
Além disso, várias proteínas foram relacionadas à forma como o DNA é empacotado dentro das células; alterar esse empacotamento pode alterar quais genes uma célula pode acessar e usar por um longo período de tempo. Isso sugere maneiras pelas quais um pico muito curto na atividade cerebral pode levar a uma remodelação mais sustentada dentro do cérebro.
“Este é um mecanismo claro pelo qual uma mudança na atividade cerebral pode levar a ondas de expressão gênica por muitos dias”, diz Cline.
Os pesquisadores esperam usar esse método para descobrir e estudar proteínas de plasticidade candidatas adicionais, por exemplo, aquelas que podem mudar em diferentes tipos de células cerebrais depois que os animais veem um novo estímulo visual. Cline diz que sua ferramenta também pode oferecer informações sobre doenças cerebrais e envelhecimento, por meio de comparações de como a atividade cerebral afeta a produção de proteínas em cérebros jovens versus idosos e saudáveis versus doentes.
Este trabalho foi financiado pelo National Institutes of Health (R01-EY-011261, R01-EY-027437, P30-EY-019005, R01-MH-103134, R01-EY-031597, P41-GM-103533, R01 -MH-067880, U01-EY-027261, MH-118442 e NS-087026), a Hahn Family Foundation e o Harold L. Dorris Neurosciences Center Endowment Fund.
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