Equipe identifica um sistema de defesa ‘semelhante a um campo de força’ em tumores sólidos e os elementos genéticos que podem desligá-lo

O microambiente tumoral — uma amálgama improvisada e desorganizada de moléculas de sinalização, células imunes, fibroblastos, vasos sanguíneos e matriz extracelular — atua como um “poderoso sistema de segurança que protege tumores sólidos de invasores que buscam destruí-los”, diz Michael Mitchell, bioengenheiro da Universidade da Pensilvânia que trabalha com terapias em nanoescala voltadas para cânceres.

“Muito parecido com a Estrela da Morte com sua frota de naves de combate e escudos protetores, os tumores sólidos podem usar recursos como células imunológicas e vasculatura para exercer força, agindo como uma barreira física às forças rebeldes (nanopartículas) que chegam para entregar a carga útil que os destrói”, diz Mitchell.

Agora, pesquisadores do laboratório Mitchell se uniram ao grupo de Wei Guo na Escola de Artes e Ciências da Penn e Drew Weissman da Escola de Medicina Perelman para descobrir os mecanismos moleculares que tornam os microambientes tumorais aparentemente impenetráveis ​​e descobriram que pequenas vesículas extracelulares (sEVs) são secretadas por células tumorais e agem como um “campo de força”, bloqueando a terapêutica.

As suas descobertas foram publicadas em Materiais da Natureza.

“Esta descoberta revela como os tumores criam um sistema de defesa robusto, tornando desafiador para terapias baseadas em nanopartículas atingirem e efetivamente atingirem células cancerígenas”, diz Guo. “Ao entender os mecanismos celulares que impulsionam essas respostas, podemos potencialmente desenvolver estratégias para desabilitar essa defesa, permitindo que os terapêuticos penetrem e ataquem o tumor de forma mais eficiente.”

A pesquisa se baseia em uma colaboração anterior entre os laboratórios de Guo e Mitchell, na qual as equipes se concentraram em como as células imunes associadas a tumores, conhecidas como macrófagos, contribuem para a supressão da imunidade antitumoral secretando vesículas extracelulares.

Wenqun Zhong, pesquisador associado do laboratório Guo, diz que eles demonstraram que os tecidos tumorais liberam uma quantidade significativa de sEVs carregando uma proteína que bloqueia a atividade das células T citotóxicas, um glóbulo branco que normalmente mata células cancerígenas e outras células que foram infectadas com invasores como vírus ou bactérias.

Isso preparou o terreno para investigações futuras, levando os pesquisadores a se unirem novamente e mudarem o foco do papel das células tumorais para tentar descobrir como esses sEVs não apenas suprimem a atividade imunológica, mas também bloqueiam as nanopartículas.

Os pesquisadores usaram CRISPR-Cas9, uma ferramenta de edição genética, para eliminar Rab27a, um gene conhecido por desempenhar um papel importante na secreção de sEV, pois “queriam ver se interromper a secreção permitiria que as nanopartículas lipídicas carregadas de mRNA do STING penetrassem no tecido tumoral de forma mais eficaz”, diz o primeiro autor Ningqiang Gong, ex-pesquisador de pós-doutorado no laboratório Mitchell.

“Mas o que descobrimos foi mais do que apenas uma redução no efeito do campo de força: os sEVs também agiram como uma isca, interceptando as nanopartículas carregadas de mRNA do STING e desviando-as para longe das células tumorais como um segurança escoltando um cliente indisciplinado em um bar”, diz Zhong. “Os exossomos entram, pegam os terapêuticos e os transportam para o fígado, onde são degradados por suas células de Kupfer.”

Além de testar nanopartículas lipídicas carregadas com mRNA de STING, a equipe também investigou como outros tipos de nanopartículas e terapêuticas interagiam com o mecanismo de defesa baseado no exossomo do tumor.

Gong explica que isso incluía nanopartículas de ouro, nanopartículas poliméricas e lipossomas, e eles descobriram que os exossomos secretados pelas células tumorais agiam como uma barreira entre esses diferentes tipos de nanopartículas, “não apenas as nanopartículas lipídicas”.

Eles até testaram anticorpos terapêuticos que têm como alvo proteínas superexpressas em tumores, como o EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico), que promove o crescimento celular, e o PD-L1 (ligante de morte programada 1), que ajuda as células cancerígenas a escapar do sistema imunológico.

Os exossomos também serviram como isca para esses anticorpos, desviando-os de seus alvos pretendidos nas células tumorais e reduzindo sua eficácia.

“Os exossomos expressam os mesmos receptores que as células tumorais”, diz Gong. “Então, quando os anticorpos são introduzidos, os exossomos efetivamente os ‘absorvem’, desviando-os das células tumorais.” Esse desvio significava que menos anticorpos estavam disponíveis para desempenhar sua função pretendida, reduzindo a eficácia geral da terapia.

As descobertas da equipe abrem novas possibilidades para melhorar a entrega desses tratamentos de nanopartículas para tumores sólidos. Seguindo em frente, eles planejam explorar estratégias adicionais para interromper esse sistema de defesa baseado em exossomos e testar a abordagem em diferentes tipos de tumores.

“Isso poderia levar a tratamentos mais eficazes para uma série de tumores sólidos, particularmente aqueles que atualmente são resistentes às terapias existentes”, diz Mitchell.