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Em uma pesquisa recente por variantes genéticas associadas à doença de Alzheimer (AD), várias famílias afetadas mostraram uma mutação em uma enzima chamada proteína quinase C-alfa (PKCα). Os membros da família com esta mutação tinham DA; aqueles sem a mutação não.
Desde então, foi demonstrado que a mutação M489V aumenta a atividade de PKCα em modestos 30%, portanto, se e como ela contribui para a neuropatologia da DA ainda não está claro.
Em um novo estudo, pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade da Califórnia em San Diego descobriram que o aumento sutil de PKCα foi suficiente para produzir deficiências bioquímicas, celulares e cognitivas em camundongos, semelhantes às observadas na DA humana. As descobertas, publicadas online em 23 de novembro de 2022 em Natureza Comunicaçõesposicionam a PKCα como um alvo terapêutico promissor para a doença.
PKCα regula a função de muitas outras proteínas, particularmente no cérebro. A enzima facilita as reações químicas que adicionam grupos fosfato a outras proteínas, moldando sua atividade e capacidade de se ligar a outras moléculas. Ao ajustar o estado de fosforilação das proteínas no ambiente sináptico, o PKCα pode desempenhar um papel importante na função sináptica e na sinalização neuronal.
Para avaliar seu papel na DA, várias equipes de pesquisa colaboraram para primeiro gerar um modelo de camundongo com a mutação PKCα M489V e, em seguida, avaliar sua bioquímica e comportamento ao longo do próximo ano e meio (correspondente a aproximadamente 55 anos no envelhecimento humano).
Depois de três meses, os cérebros dos camundongos mutantes tinham níveis significativamente alterados de fosforilação de proteínas em comparação com os cérebros dos camundongos do tipo selvagem, indicando que as proteínas neuronais estavam sendo desreguladas. Aos 4,5 meses, os neurônios do hipocampo dos camundongos mostraram várias alterações celulares, incluindo depressão sináptica e densidade reduzida de espinhos dendríticos. Aos 12 meses, os camundongos apresentaram desempenho prejudicado em testes comportamentais de aprendizado espacial e memória, evidência clara de declínio cognitivo.
“Ficamos surpresos ao descobrir que apenas um ligeiro aumento na atividade de PKCα foi suficiente para recriar o fenótipo de Alzheimer em um camundongo”, disse a autora sênior Alexandra C. Newton, PhD, Professora Ilustre de Farmacologia na Escola de Medicina da UC San Diego. “Este é um exemplo incrível da importância da homeostase na biologia – mesmo pequenos ajustes na atividade da quinase podem resultar em patologia se os efeitos forem acumulados ao longo da vida.”
Para confirmar se alterações enzimáticas semelhantes podem ser observadas em pacientes humanos, os pesquisadores também mediram os níveis de proteína no córtex frontal de cérebros humanos de pacientes falecidos com DA e indivíduos de controle. Cérebros de pacientes com DA mostraram um aumento de 20% em PKCα. Além disso, a fosforilação de um substrato PKCα conhecido foi aumentada em aproximadamente quatro vezes nesses cérebros, sugerindo ainda que a atividade de PKCα foi aumentada no cérebro humano com DA.
“A mutação PKCα M489V tem sido uma ótima maneira de testar o papel dessa enzima na DA, mas existem muitas outras maneiras de se ter PKCα aberrante”, disse Newton. “Estamos descobrindo que muitas mutações associadas à DA estão em genes que regulam PKCα, portanto, uma variedade de variantes de genes pode realmente estar convergindo para esse mesmo caminho importante”.
Os autores observam que vários inibidores farmacológicos de PKCα já foram desenvolvidos para uso no câncer e podem ser reaproveitados para tratar a DA. O desenvolvimento futuro de medicamentos pode se concentrar em maneiras de inibir seletivamente o PKCα na sinapse.
“Está cada vez mais claro que as placas amiloides que vemos na DA são secundárias a algum outro processo anterior que ocorre no cérebro”, disse Newton. “Nossas descobertas se somam a um crescente corpo de evidências de que a PKCα pode ser uma parte importante desse processo e é um alvo promissor para tratar ou prevenir a doença de Alzheimer”.
Os co-autores incluem: Gema Lorden, Jacob M. Wozniak, Kim Dore, Laura E. Dozier, Gentry N. Patrick e David J. Gonzalez, todos da UC San Diego; Amanda J. Roberts e Chelsea Cates-Gatto no The Scripps Research Institute; e Rudolph E. Tanzi na Harvard Medical School.
Fonte da história:
Materiais fornecidos por Universidade da Califórnia – San Diego. Original escrito por Nicole Mlynaryk. Observação: o conteúdo pode ser editado quanto ao estilo e tamanho.
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