.
Em um passo crucial para a compreensão dos mecanismos envolvidos em doenças cardiovasculares e certos tipos de câncer, uma equipe de pesquisa liderada pelo Canadá conseguiu uma inovação mundial: eles encontraram o mecanismo molecular pelo qual a proteína PCSK9 degrada o receptor de lipoproteínas de baixa densidade, o mais rico partículas de colesterol na corrente sanguínea.
A descoberta de Nabil G. Seidah, diretor da unidade de pesquisa bioquímica em neuroendocrinologia do Montreal Clinical Research Institute e professor de medicina da Université de Montréal, foi publicada na edição de janeiro da Metabolismo Molecular.
Seu trabalho foi feito em colaboração com Carole Fruchart Gaillard e colegas do Departamento de Medicamentos e Tecnologias para a Saúde da Université de Paris-Saclay, bem como com cientistas do departamento de farmácia da Universidade de Pisa, na Itália.
As lipoproteínas de baixa densidade, ou LDL, podem se acumular no sangue e levar à aterosclerose e a doenças cardíacas. O nível de LDL e do colesterol associado a ele (LDLc), é diretamente modulado pela capacidade dos receptores de LDL (LDLR) de coletar LDL da corrente sanguínea e internalizá-lo, principalmente nas células do fígado. O LDLR da superfície leva o LDL para dentro da célula onde é capturado, e o LDLR retorna à superfície para outra rodada de captura.
Casos raros ligados à proteína PCSK9
A maioria dos casos de hipercolesterolemia familiar está relacionada à disfunção do LDLR. Mas casos mais raros foram associados à proteína PCSK9, descoberta pelo laboratório de Seidah em 2003. A PCSK9 também está presente na corrente sanguínea, onde se associa ao LDLR e promove sua degradação pelas células do fígado, impedindo-o de voltar à superfície para capturar o LDL. Alguns pacientes hipercolesterolêmicos têm um “super PCSK9” que aumenta a degradação do LDLR.
Nos últimos anos, tratamentos altamente eficazes estão disponíveis para pacientes que inibem a função (chamada anticorpo monoclonal) ou reduzem o nível (chamado RNAi) de PCSK9 na corrente sanguínea, resultando em maiores quantidades de LDLR que garantem uma diminuição do LDLc de mais de 60 por cento em comparação com as estatinas convencionais.
Agora, o trabalho de Seidah e sua equipe levanta o véu sobre o mecanismo anteriormente incompreendido pelo qual o PCSK9 arrasta o LDLR em direção aos lisossomos, onde as células degradam o complexo PCSK9-LDLR.
Um complexo de três proteínas parceiras
Em seu laboratório, Seidah e sua equipe realizaram análises estruturais que revelaram a formação de um complexo de três proteínas parceiras da PCSK9, incluindo LDLR, CAP1 e HLA-C.
Uma proteína chave no sistema imunológico, o HLA-C desempenha um papel crítico: ele direciona todo o complexo para os lisossomos. O HLA-C permite o reconhecimento do “eu” e também estimula a atividade antitumoral dos linfócitos T.
O PCSK9, por sua vez, ajuda a proteger contra o crescimento de tumores e metástases associadas, aumentando o nível de HLA-C na superfície celular.
Em última análise, a esperança é que possam ser desenvolvidos inibidores que impeçam a interação de PCSK9 e HLA-C e bloqueiem a função de PCSK9 em LDLR e HLA-C.
Esse avanço poderia então ser aplicado na prática clínica para tratar patologias cardiovasculares, bem como vários tipos de câncer e metástases em pacientes.
.
