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Um novo estudo publicado em eLIFE por pesquisadores do Linda Crnic Institute for Down Syndrome (Crnic Institute) no University of Colorado Anschutz Medical Campus relata os resultados iniciais de um primeiro ensaio clínico do tipo testando a segurança e eficácia de um inibidor de JAK para diminuir a carga de condições autoimunes em pessoas com síndrome de Down. O ensaio clínico, que é financiado pelo National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases, faz parte de um portfólio de novos ensaios clínicos apoiados pelo National Institutes of Health INCLUDE Project.
Com base na descoberta de 2016 de que a resposta do interferon é constantemente ativada em pessoas com síndrome de Down, a equipe projetou o estudo para focar nas condições autoimunes e inflamatórias da pele que são muito comuns em pessoas com síndrome de Down, incluindo alopecia areata, psoríase, dermatite atópica e hidradenite supurativa, e empregou o inibidor de JAK tofacitinibe (comercializado como XELJANZ®Pfizer). O estudo também monitorou efeitos em condições autoimunes concomitantes, como doença autoimune da tireoide, doença celíaca e artrite.
“Indivíduos com síndrome de Down correm alto risco de desenvolver doenças de pele autoimunes, que geralmente são difíceis de tratar e causam desconforto significativo e diminuem sua qualidade de vida”, explica a Dra. Emily Gurnee, professora assistente de dermatologia, uma das dermatologistas envolvidas no estudo e pesquisadora principal do ensaio. “Existem dados limitados para orientar conversas sobre opções de tratamento para doenças de pele comuns a indivíduos com síndrome de Down. As descobertas de cientistas do Crnic Institute apoiam a noção de que os inibidores de JAK são um tratamento valioso não apenas para doenças de pele, mas podem beneficiar outras doenças autoimunes prevalentes nessa população.”
A equipe do estudo observou melhorias importantes na patologia da pele, com os resultados mais impressionantes observados para aqueles afetados por alopecia areata, bem como melhorias na artrite e diminuição de biomarcadores de doença tireoidiana autoimune. A maioria dos participantes do estudo escolheu permanecer no medicamento, frequentemente por meio de prescrições off-label, após a conclusão das atividades do teste.
“Mais importante, observamos que os principais marcadores inflamatórios elevados na síndrome de Down que são conhecidos por causar autoimunidade foram reduzidos à faixa normal com este medicamento, indicando que o sistema imunológico está sendo acalmado por este inibidor de JAK, enquanto preserva a função imunológica forte”, explica o Dr. Joaquín Espinosa, diretor executivo do Crnic Institute, professor de farmacologia e um dos principais pesquisadores do ensaio clínico. “Mais dados serão necessários para definir o perfil de segurança dos inibidores de JAK na síndrome de Down, e estamos ansiosos para a conclusão do ensaio e análise do conjunto de dados completo.”
O estudo também relata a caracterização mais profunda da desregulação do sistema imunológico característica da síndrome de Down até o momento por meio da análise de dados clínicos e bioespécimes coletados pelo estudo em andamento do Projeto Trissomo Humano.
A equipe do Crnic Institute analisou dados clínicos e amostras de sangue para caracterizar o padrão de condições autoimunes e processos inflamatórios acompanhantes em centenas de participantes da pesquisa no Projeto Trissomo Humano usando as chamadas tecnologias multiômicas. Eles observaram que a triplicação do cromossomo 21, ou trissomia 21, a anormalidade genética subjacente à síndrome de Down, leva ao rápido início de diversas condições autoimunes durante a infância, juntamente com níveis aumentados de muitos fatores inflamatórios e forte desregulação de vários tipos de células imunes.
“Uma observação importante é que a elevação de múltiplos marcadores inflamatórios e a desregulação de todos os ramos do sistema imunológico ocorrem desde uma idade muito precoce, mesmo antes de quaisquer manifestações clínicas de autoimunidade”, diz o Dr. Matthew Galbraith, professor assistente de pesquisa em farmacologia, diretor do Programa de Ciências de Dados do Instituto Crnic e coautor do estudo. “Isso aponta para um estado constitutivo de desregulação imunológica desencadeado pelo cromossomo extra que eventualmente leva ao aparecimento de múltiplas condições autoimunes, com variações no tempo e na gravidade entre os indivíduos.”
“Desde 2016, temos levantado a hipótese de que a classe de medicamentos conhecidos como inibidores de JAK fornecerá benefícios terapêuticos nessa população”, explica a Dra. Angela Rachubinski, professora assistente de pesquisa em pediatria, diretora do Programa de Ciências Clínicas e Translacionais do Instituto Crnic, autora principal do artigo e uma das principais pesquisadoras do estudo. “Embora os inibidores de JAK tenham sido aprovados para uma série de condições autoimunes e inflamatórias na população em geral, este estudo clínico, que iniciou suas atividades em 2020, fornece a primeira investigação sistemática dos efeitos de um inibidor de JAK em pessoas com síndrome de Down.”
A equipe de estudo do Instituto Crnic já está supervisionando um segundo estudo que testa a segurança e a eficácia do inibidor de JAK em relação a outros medicamentos para tratar a condição conhecida como Transtorno de Regressão da Síndrome de Down, e um terceiro estudo focado em crianças com Síndrome de Down deve começar a ser recrutado no final de 2024.
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