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Cientistas da Universidade de Chicago descobriram uma nova falha em nossa compreensão de como nossos genes funcionam. A equipe, liderada por Chuan He, professor de química, bioquímica e biologia molecular da UChicago John T. Wilson, esclareceu um quebra-cabeça de longa data envolvido em uma maneira comum de modificar nossos genes, conhecida como metilação do RNA.
Publicado em 27 de janeiro em Ciência, a descoberta pode ter implicações para terapias genéticas para doenças, bem como para nossa imagem da expressão, desenvolvimento e evolução dos genes.
Mudando o curso
Por mais de uma década, o laboratório de Chuan He tem se concentrado em tentar desvendar o quebra-cabeça de um fenômeno chamado metilação do RNA, que cada vez mais entendemos que desempenha um papel fundamental em nossos corpos e vidas – tudo, desde câncer a TEPT e envelhecimento.
No século 20, pensávamos que o DNA era o projeto da célula e tudo é fielmente copiado e executado a partir daí. Mas pouco a pouco, começamos a aprender que não é tudo. O DNA é o manual de instruções básico, mas nossos corpos respondem às nossas experiências e ambiente ativando e desativando alguns genes conforme necessário. Por exemplo, nossa pele pode responder à exposição ao sol produzindo mais melanina que protege a pele; ou uma planta pode mudar seu padrão de crescimento em tempos de seca para crescer mais baixo e, portanto, exigir menos água.
Uma maneira de nossos corpos fazerem isso é um processo chamado metilação do RNA – que o laboratório de He está trabalhando para desvendar desde 2010.
Em geral, o RNA copia o DNA e leva as instruções para a célula para produzir diferentes proteínas. Mas o RNA altera essas instruções ao longo do caminho. Uma maneira de ativar ou desativar um determinado gene é anexar uma pequena molécula chamada grupo metil ao RNA mensageiro. Essa mudança, conhecida como metilação, modifica as instruções que são executadas – alterando o curso de como seu DNA é expresso.
Os cientistas sabiam que isso era importante, mas não sabiam exatamente como o processo funcionava nas células. Como a célula escolhe quais locais metilar?
“Este é um processo incrivelmente importante que acontece em tudo, desde peixes a vacas e até nós – é como algumas células se tornam pele e outras se tornam olhos e outras se tornam músculos – mas não tínhamos uma compreensão do mecanismo em si”, disse He. “Por exemplo, pudemos ver que apenas uma pequena fração da sequência genética é metilada, mas não sabemos como esses locais específicos são escolhidos”.
Seu grupo descobriu que as células não escolhem certos locais para metilar; em vez disso, eles escolhem onde não para metilar. E eles acham que o mecanismo está nas articulações do RNA mensageiro.
Depois que o RNA copia o DNA em sua célula, ele é fatiado. Algumas partes do RNA mensageiro são cortadas e as partes restantes são coladas e ligadas por uma molécula chamada “complexo de junção exônica”.
Essas moléculas de junção de exon, a equipe descobriu, afetam se um determinado trecho de RNA mensageiro pode ou não ser metilado ou não. Se os pedaços de RNA forem curtos, as duas moléculas volumosas em cada extremidade bloqueiam qualquer ocorrência de metilação. Mas pedaços mais longos de RNA, com mais espaço entre eles, são expostos e podem ser metilados.
A descoberta pode ter grandes implicações tanto para a biologia quanto para a medicina, explicaram os autores.
‘Uma descoberta significativa’
Uma possível repercussão tem a ver com genes artificiais. Como parte das terapias genéticas para o câncer e outras doenças, bem como para a pesquisa básica para entender como a biologia funciona, os cientistas frequentemente criam trechos de genes artificiais e os enviam para as células. Por exemplo, se o tumor de um paciente está crescendo fora de controle, os cientistas podem criar um gene artificial que diz para ele parar. Mas a maneira como os cientistas têm feito esses genes artificiais até agora não inclui nenhum complexo de junção de exon no RNA. Como os complexos de junção de exon desempenham um papel tão importante na expressão gênica normal, deixá-los de fora poderia ter efeitos que os cientistas não haviam considerado.
“Quando as pessoas desenvolvem repórteres para expressão genética ou mesmo em terapia genética, há essa camada adicional de regulamentação que deve ser considerada ao projetar”, disse He. “Pode ser hipermetilado sem esta embalagem, o que significa que não é uma imitação exata do processo natural.”
A descoberta também é um grande passo em nossa compreensão da biologia e da evolução, disse ele.
A equipe observou evidências desse processo em tudo, desde peixe-zebra a humanos, mas não em mariscos ou insetos. “Portanto, os vertebrados podem ter desenvolvido isso como uma forma de ajustar a estabilidade de seu material genético”, explicou.
Por exemplo, em humanos, o tecido cerebral e o tecido cardíaco têm quantidades muito diferentes de complexos de junção de exon. Isso significa que poderia desempenhar um papel na forma como as células se diferenciam à medida que se desenvolvem a partir de um embrião, disse ele.
“Esta descoberta sugere uma nova camada de regulação da expressão gênica e um novo caminho para regular a estabilidade do mRNA em geral”, disse He. “Estaremos trabalhando para entender todas as implicações por um longo tempo.”
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