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Embora as mitocôndrias desempenhem um papel crucial na produção da energia de que nossas células precisam para realizar suas várias funções, quando danificadas, podem ter efeitos profundos na função celular e contribuir para o desenvolvimento de várias doenças.
As mitocôndrias quebradas geralmente são removidas e recicladas por meio de um processo de descarte de lixo conhecido como ‘mitofagia’.
PINK1 e Parkin são duas proteínas vitais para este processo, responsáveis por ‘marcar’ mitocôndrias com defeito para destruição. Na doença de Parkinson, mutações nessas proteínas podem resultar no acúmulo de mitocôndrias danificadas no cérebro, o que pode levar a sintomas motores como tremores, rigidez e dificuldade de movimento.
A nova pesquisa, publicada na Molecular Cell, resolve um mistério sobre como a proteína Optineurin reconhece mitocôndrias prejudiciais ‘marcadas’ por PINK1 e Parkin, permitindo sua entrega ao sistema de eliminação de lixo do nosso corpo.
O professor associado Michael Lazarou, chefe de laboratório da Divisão de Sinalização de Ubiquitina da WEHI, disse que a descoberta preencheu uma lacuna de conhecimento vital que transformaria nossa compreensão dessa via celular.
“Até este estudo, o papel preciso da Optineurin em iniciar o processo de eliminação de lixo do nosso corpo era desconhecido”, disse o Prof. Assoc Lazarou, que também é co-nomeado para a Monash University.
“Embora existam muitas proteínas que ligam materiais celulares danificados ao maquinário de eliminação de lixo, descobrimos que o Optineurin faz isso de uma maneira altamente não convencional, diferente de tudo o que vimos em proteínas semelhantes.
“Esta descoberta é significativa porque o cérebro humano depende de Optineurin para degradar suas mitocôndrias através do sistema de eliminação de lixo impulsionado por PINK1 e Parkin.” na doença e prevenir o acúmulo de mitocôndrias danificadas nos neurônios à medida que envelhecemos.
“Alcançar isso seria fundamental para as pessoas com doença de Parkinson – uma condição que continua a impactar mais de 10 milhões de pessoas em todo o mundo, incluindo 80.000 australianos”.
Descoberta de outliers
A PINK1 atua como uma ‘vigia’ dentro das mitocôndrias, responsável por monitorar sua saúde. Quando detecta problemas, ativa o Parkin, que marca as mitocôndrias danificadas para remoção.
Eles trabalham juntos para instruir nosso corpo a gerar ‘sacos de lixo’ celulares em torno de mitocôndrias quebradas e contam com a ajuda de Optineurin para iniciar este processo.
O novo estudo revelou que Optineurin remove mitocôndrias danificadas por ligação a uma enzima conhecida como TBK1. A partir daí, eles descobriram que TBK1 passa a ativar uma máquina celular específica que é a chave para gerar esses sacos de lixo em torno de mitocôndrias não saudáveis.
O primeiro autor, Thanh Nguyen, disse: “Outras proteínas não precisam de TBK1 para ajudá-las a desencadear esse processo de degradação, tornando a Optineurina uma exceção real quando se trata de como nossos corpos removem as mitocôndrias.
“Isso nos permitiu observar as características dessa via envolvendo TBK1 como um potencial alvo de drogas, o que é um passo significativo em nossa busca por novos tratamentos para a doença de Parkinson.
“O objetivo final seria encontrar uma maneira de aumentar os níveis de mitofagia PINK1/Parkin no corpo – especialmente no cérebro – para que as mitocôndrias danificadas possam ser removidas com mais eficácia.
“Também esperamos projetar uma molécula que possa imitar o que a Optineurin faz, de modo que as mitocôndrias danificadas possam ser removidas mesmo sem PINK1 ou Parkin”.
“Dado que a optineurina é crítica na ativação do sistema de eliminação de lixo em nossos cérebros, isso pode impedir o acúmulo de mitocôndrias danificadas nessa região, que é um precursor significativo da doença de Parkinson”.
O Dr. Nguyen disse que, embora a aplicação clínica da pesquisa esteja a anos de distância, a descoberta estabeleceu a base essencial necessária para entender como o Optineurin funciona e perceber o potencial da via como um futuro alvo terapêutico.
“Nosso próximo passo é trabalhar com o Parkinson’s Disease Center da WEHI para validar nossas descobertas em sistemas de modelos neuronais para entender por que o Optineurin se comporta dessa maneira, o que fornecerá mais informações sobre como podemos direcionar Optineurin e TBK1 para aprimorar as opções de tratamento para pessoas com PINK1/ mutações de Parkin no futuro.”
A pesquisa envolve uma colaboração com o laboratório do professor Sascha Martens no Max Perutz Labs, Universidade de Viena e foi apoiada pelo Conselho Nacional de Pesquisa Médica e de Saúde (NHMRC), pelo Conselho de Pesquisa Australiano (ARC), pelo Programa de Ciência das Fronteiras Humanas e pela Alinhamento Science Across Parkinson (ASAP) através da Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research (MJFF).
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