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O câncer, causado pelo crescimento anormal de células, é a segunda principal causa de morte no mundo. Pesquisadores do Instituto Salk se concentraram em mecanismos específicos que ativam oncogenes, que são genes alterados que podem fazer com que células normais se tornem células cancerígenas.
O câncer pode ser causado por mutações genéticas, mas o impacto de tipos específicos, como variantes estruturais que quebram e juntam o DNA, pode variar amplamente. As descobertas, publicadas na Natureza em 7 de dezembro de 2022, mostram que a atividade dessas mutações depende da distância entre um determinado gene e as sequências que regulam o gene, bem como do nível de atividade das sequências regulatórias envolvidas.
Este trabalho aumenta a capacidade de prever e interpretar quais mutações genéticas encontradas nos genomas do câncer estão causando a doença.
“Se pudermos entender melhor por que uma pessoa tem câncer e quais mutações genéticas específicas estão causando isso, podemos avaliar melhor os riscos e buscar novos tratamentos”, diz o médico e cientista Jesse Dixon, autor sênior do artigo e professor assistente em Salk. Laboratório de Expressão Gênica.
A maioria das mutações genéticas não tem impacto sobre o câncer e os incidentes moleculares que levam à ativação do oncogene são relativamente raros. O laboratório de Dixon estuda como os genomas são organizados no espaço 3D e procura entender por que essas mudanças acontecem em algumas, mas não na maioria, das circunstâncias. A equipe também quer identificar fatores que possam distinguir onde e quando esses eventos ocorrem.
“Um gene é como uma luz e o que o regula são como os interruptores de luz”, diz Dixon. “Estamos vendo que, por causa das variantes estruturais nos genomas do câncer, há muitos interruptores que podem potencialmente ativar um determinado gene”.
Usando a edição do gene CRISPR-Cas9, a equipe de pesquisa introduziu mutações genéticas cortando o DNA em determinados locais do genoma. Eles descobriram que algumas das variantes que criaram tiveram grandes impactos na expressão de genes próximos e podem, em última instância, causar câncer, mas a maioria não teve praticamente nenhum impacto. Alguns genes pareciam enlouquecer quando foram trazidos para ambientes com novas sequências regulatórias, e outros não foram afetados de forma alguma. O tipo de sequência que foi introduzida parece ter um grande impacto sobre se a célula se torna cancerosa ou não.
“Nosso próximo passo é testar se existem outros fatores no genoma que contribuem para a ativação de oncogenes”, diz Zhichao Xu, pós-doutorando da Salk e co-autor do artigo. “Também estamos entusiasmados com uma nova tecnologia de edição de genoma CRISPR que estamos desenvolvendo para tornar esse tipo de trabalho de engenharia de genoma muito mais eficiente”.
Outros autores do estudo são Sahaana Chandran, Victoria T. Le, Rosalind Bump, Jean Yasis, Sofia Dallarda, Samantha Marcotte, Benjamin Clock, Nicholas Haghani, Chae Yun Cho, Selene Tyndale, Graham McVicker e Geoffrey M. Wahl de Salk; Dong-Sung Lee da Universidade de Seul, Coreia do Sul; e Kadir Akdemir e P. Andrew Futreal da Universidade do Texas MD Anderson Cancer Center.
A pesquisa foi financiada pelos National Institutes of Health (DP5OD023071), Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust (2017-PG-MED001), National Institutes of Health National Cancer Institute (R35 CA197687) e Breast Cancer Fundação de Pesquisa.
Fonte da história:
Materiais fornecidos por Instituto Salk. Observação: o conteúdo pode ser editado quanto ao estilo e tamanho.
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