.
Em praticamente todas as pessoas com esclerose lateral amiotrófica (ALS) e em até metade de todos os casos de doença de Alzheimer (AD) e demência frontotemporal, uma proteína chamada TDP-43 é perdida de sua localização normal no núcleo da célula. Por sua vez, isso desencadeia a perda de stathmin-2, uma proteína crucial para a regeneração dos neurônios e a manutenção de suas conexões com as fibras musculares, essenciais para a contração e o movimento.
Escrito na edição de 16 de março de 2023 da Ciênciauma equipe de cientistas, liderada pelo autor sênior do estudo Don Cleveland, PhD, Distinguished Professor of Medicine, Neurosciences and Cellular and Molecular Medicine na University of California San Diego School of Medicine, com colegas e em outros lugares, demonstra que a perda de stathmin-2 pode ser resgatados usando drogas de DNA projetadas que restauram o processamento normal do RNA que codifica a proteína.
“Com modelos de camundongos que projetamos para processar incorretamente seus RNAs que codificam estatmina-2, como nessas doenças humanas, mostramos que a administração de uma dessas drogas de DNA projetadas no fluido que envolve o cérebro e a medula espinhal restaura os níveis normais de estatmina-2 em todo o sistema nervoso”, disse Cleveland.
Cleveland é amplamente creditado pelo desenvolvimento do conceito de drogas de DNA projetadas, que agem para ativar ou desativar genes associados a muitas doenças degenerativas do envelhecimento do sistema nervoso humano, incluindo ALS, AD, doença de Huntington e câncer.
Vários medicamentos de DNA projetados estão atualmente em ensaios clínicos para várias doenças. Uma dessas drogas foi aprovada para tratar uma doença neurodegenerativa infantil chamada atrofia muscular espinhal.
O novo estudo se baseia na pesquisa em andamento de Cleveland e outros sobre o papel e a perda de TDP-43, uma proteína associada à ELA, DA e outros distúrbios neurodegenerativos. Na ELA, a perda de TDP-43 afeta os neurônios motores que inervam e desencadeiam a contração dos músculos esqueléticos, fazendo com que eles se degenerem, resultando em paralisia.
“Em quase todos os casos de ELA, há agregação de TDP-43, uma proteína que funciona na maturação dos intermediários de RNA que codificam muitas proteínas. necessário para a manutenção da conexão dos neurônios motores ao músculo”, disse Cleveland.
“Sem stathmin-2, os neurônios motores se desconectam do músculo, levando à paralisia que é característica da ELA. O que descobrimos agora é que podemos imitar a função TDP-43 com uma droga de DNA projetada, restaurando assim o nível correto de RNA e proteína stathmin-2 no sistema nervoso dos mamíferos.”
Especificamente, os pesquisadores editaram genes em camundongos para conter sequências de genes STMN2 humanos e, em seguida, injetaram oligonucleotídeos antisense – pequenos pedaços de DNA ou RNA que podem se ligar a moléculas de RNA específicas, bloqueando sua capacidade de produzir uma proteína ou alterando a forma como seus RNAs finais são montados. — no líquido cefalorraquidiano. As injeções corrigiram o processamento incorreto do pré-mRNA do STMN2 e restauraram a expressão da proteína stathmin-2 totalmente independente da função do TDP-43.
“Nossas descobertas estabelecem as bases para um ensaio clínico para retardar a paralisia na ELA, mantendo os níveis de proteína stathmin-2 em pacientes que usam nosso medicamento de DNA projetado”, disse Cleveland.
Os co-autores incluem: Michael W. Baughn, Jone López-Erauskin, Melinda S. Beccari, Roy Maimon, Sonia Vazquez-Sanchez, Jonathan W. Artates e Eitan Acks, todos no Ludwig Institute for Cancer Research-UC San Diego e UC San Diego; Ze’ev Melamed, Ludwig Institute for Cancer Research-UC San Diego, UC San Diego e The Hebrew University of Jerusalem; Karen Ling, Paayman Jafar-nejad, Frank Rigo e C. Frank Bennett, todos da Ionis Pharmaceuticals; Aamir Zuberi, Maximilliano Presa, Elena Gonzalo-Gil e Cathleen Lutz, todos do The Jackson Laboratory; Som Chaturvedi, Mariana Bravo-Hernández, Vanessa Taupin e Stephen Moore, todos da UC San Diego; L. Sandra Ndayambaje e Ana R. Agra de Almeida Quadros, Harvard Medical School; Clotilde Lagier-Tourenne, Harvard University e Broad Institute of Harvard University e Massachusetts Institute of Technology.
.
