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Pesquisadores do Wilmer Eye Institute, Johns Hopkins Medicine, dizem ter evidências de que uma droga experimental pode prevenir ou retardar a perda de visão em pessoas com diabetes. Os resultados são de um estudo que usou organoides retinais de camundongos e humanos e linhagens de células oculares. Condições oculares que causam perda de visão são complicações comuns do diabetes, afetando quase 8 milhões de americanos – uma estatística que provavelmente quase dobrará até 2040, de acordo com o National Institutes of Health.
A equipe se concentrou em modelos de duas doenças oculares diabéticas comuns: retinopatia diabética proliferativa e edema macular diabético, ambas afetando a retina, o tecido sensível à luz na parte de trás do olho que também transmite sinais de visão ao cérebro. Na retinopatia diabética proliferativa, novos vasos sanguíneos crescem demais na superfície da retina, causando sangramento ou descolamentos da retina e perda profunda da visão. No edema macular diabético, os vasos sanguíneos no olho vazam líquido, levando ao inchaço da retina central, danificando as células retinianas responsáveis pela visão central.
Os resultados do estudo, publicados em 25 de maio no Jornal de Investigação Clínica, mostram que um composto chamado 32-134D, que anteriormente demonstrou retardar o crescimento de tumores hepáticos em camundongos, preveniu a doença vascular diabética da retina ao diminuir os níveis de uma proteína chamada HIF, ou fator induzível por hipóxia. Doses de 32-134D também pareceram ser mais seguras do que outro tratamento que também visa o HIF e está sob investigação para tratar a doença ocular diabética.
O tratamento atual para retinopatia diabética proliferativa e edema macular diabético inclui injeções oculares com terapias anti-fator de crescimento endotelial vascular (anti-VEGF). As terapias anti-VEGF podem interromper o crescimento e vazamento de vasos sanguíneos na retina em pacientes com diabetes. No entanto, esses tratamentos não são eficazes para muitos pacientes e podem causar efeitos colaterais com o uso prolongado, como aumento da pressão ocular interna ou danos ao tecido ocular.
Akrit Sodhi, MD, Ph.D., autor do novo estudo, diz que, em geral, a ideia de inibir o HIF, uma proteína fundamental no corpo, levantou preocupações sobre a toxicidade para muitos tecidos e órgãos. Mas quando sua equipe examinou uma biblioteca de medicamentos inibidores de HIF e realizou testes extensivos, “descobrimos que o medicamento examinado neste estudo, 32-134D, foi notavelmente bem tolerado nos olhos e efetivamente reduziu os níveis de HIF em olhos doentes”. diz Sodhi, professor associado de oftalmologia e professor de oftalmologia de Branna e Irving Sisenwein na Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins e no Wilmer Eye Institute.
O HIF, um tipo de proteína conhecida como fator de transcrição, tem a capacidade de ativar ou desativar determinados genes, incluindo o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), em todo o corpo. No olho, níveis elevados de HIF fazem com que genes como o VEGF aumentem a produção de vasos sanguíneos e vazamentos na retina, contribuindo para a perda da visão.
Para testar o 32-134D, os pesquisadores dosaram vários tipos de linhas celulares da retina humana associadas à expressão de proteínas que promovem a produção e vazamento de vasos sanguíneos. Quando mediram os genes regulados pelo HIF em células tratadas com 32-134D, descobriram que sua expressão havia retornado a níveis quase normais, o que é suficiente para interromper a criação de novos vasos sanguíneos e manter a integridade estrutural dos vasos sanguíneos.
Os pesquisadores também testaram 32-134D em dois modelos diferentes de camundongos adultos com doença ocular diabética. Em ambos os modelos, as injeções foram administradas no olho. Cinco dias após a injeção, os pesquisadores observaram níveis diminuídos de HIF e também observaram que a droga inibia efetivamente a criação de novos vasos sanguíneos ou bloqueava o vazamento dos vasos, retardando assim a progressão da doença ocular dos animais. Sodhi e sua equipe disseram que também ficaram surpresos ao descobrir que o 32-134D permaneceu na retina em níveis ativos por cerca de 12 dias após uma única injeção sem causar morte celular da retina ou perda de tecido.
“Este artigo destaca como a inibição do HIF com 32-134D não é apenas uma abordagem terapêutica potencialmente eficaz, mas também segura”, diz Sodhi. “As pessoas que enfrentam doenças oculares diabéticas e perda de visão incluem nossos familiares, amigos, colegas de trabalho – esta é uma doença que afeta um grande grupo de pessoas. Ter terapias mais seguras é fundamental para esta crescente população de pacientes.”
Sodhi diz que mais estudos em modelos animais são necessários antes de passar para os ensaios clínicos.
Autores adicionais envolvidos neste estudo são Jing Zhang, Deepti Sharma, Aumreetam Dinabandhu, Jaron Sanchez, Brooks Puchner Applewhite, Kathleen Jee, Monika Deshpande, Ming-Wen Hu, Chuanyu Guo, Jiang Qian, Shaima Salman, Yousang Hwand e Gregg Semenza do Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins; Miguel Flores-Bellver e Maria Valeria Canto-Soler da Faculdade de Medicina da Universidade do Colorado; Nicole Anders e Michelle Rudek do Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center; e Silvia Montaner da Universidade de Maryland.
Financiamento para este trabalho foi apoiado por bolsas NIH (R01EY029750, R01EY032104, EY001765, P30 CA006973, 1S10RR026824, UL1 TR003098); a Iniciativa de Inovação de Maryland da TEDCO, o Prêmio Acadêmico Especial de Pesquisa para Prevenir a Cegueira, Inc.; o Prêmio de Inovações Sybil B. Harrington Stein; uma doação irrestrita ao Wilmer Eye Institute, à Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins e à Universidade do Colorado; a Fundação da Família Armstrong; o Fundo de Desenvolvimento CellSight; o Doni Solich Family Chair em Ocular Stem Cell Research; e a Cátedra Branna Irving Sisenwein em Oftalmologia.
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