E se as placas de beta amilóide não forem a principal causa da doença de Alzheimer? — Strong The One

Uma equipe da Universidade do Texas em Austin e da Universidade de Illinois em Urbana-Champaign publicou hoje um estudo sobre a nova técnica de imagem e descobertas em Avanços da Ciência.

“A ligação entre redox de ferro e doença de Alzheimer tem sido uma caixa preta”, disse Yi Lu, autor correspondente e professor de química na UT Austin. “A parte mais empolgante para mim é que agora temos uma maneira de iluminar essa caixa preta para que possamos começar a entender todo esse processo com muito mais detalhes”.

Há cerca de uma década, cientistas descobriram a ferroptose, um processo no organismo dependente de níveis elevados de ferro, que leva à morte celular e tem papel fundamental em doenças neurodegenerativas, como o mal de Alzheimer. Usando imagens de ressonância magnética em pacientes vivos com Alzheimer, os cientistas observaram que esses pacientes tendem a ter níveis elevados de ferro no cérebro, embora esse método não diferencie entre as diferentes formas de ferro. Juntos, esses achados sugerem que o ferro pode desempenhar um papel na destruição de células cerebrais em pacientes com Alzheimer.

Para o novo estudo, os pesquisadores desenvolveram sensores fluorescentes baseados em DNA que podem detectar duas formas diferentes de ferro (Fe²⁺ e Fe³⁺) ao mesmo tempo em culturas de células e em fatias de cérebro de camundongos geneticamente modificados para imitar a doença de Alzheimer. Um sensor brilha em verde para Fe²⁺ e o outro brilha vermelho para Fe³⁺. Esta é a primeira técnica de imagem que pode detectar simultaneamente ambas as formas de ferro em células e tecidos, além de indicar sua quantidade e distribuição espacial.

“A melhor parte do nosso sensor é que agora podemos visualizar as mudanças de Fe²⁺ e Fe³⁺ e suas proporções em cada local”, disse Yuting Wu, co-primeiro autor do estudo e pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Lu na UT Austin. “Podemos alterar um parâmetro de cada vez para ver se ele altera as placas ou o estados de ferro.”

Essa habilidade pode ajudá-los a entender melhor por que há um aumento na proporção de Fe³⁺ para Fe²⁺ na localização das placas de beta-amilóide e se o redox de ferro aumentado está envolvido na formação das placas.

Outra questão fundamental é se o redox de ferro está diretamente envolvido na morte celular na doença de Alzheimer, ou simplesmente um subproduto. Os pesquisadores planejam explorar essa questão em camundongos com Alzheimer. Se pesquisas posteriores determinarem que o ferro e suas alterações redox realmente causam a morte celular em pacientes com Alzheimer, essa informação poderá fornecer uma nova estratégia potencial para o desenvolvimento de medicamentos. Em outras palavras, talvez uma droga que altere a proporção Fe³⁺ para Fe²⁺ poderia ajudar a proteger as células cerebrais. A nova sonda de imagem pode ser usada para testar o desempenho dos candidatos a medicamentos na alteração da proporção.

Para desenvolver os sensores, os cientistas primeiro contrataram um laboratório comercial para produzir uma biblioteca de 100 trilhões de cadeias curtas de DNA, por meio de um processo químico chamado síntese de oligonucleotídeos. Eles então conduziram um processo de triagem para encontrar os filamentos que reconhecem – ou, no jargão da química, “ligam-se fortemente e conduzem uma reação catalítica com” – uma forma específica de ferro e nenhuma outra forma. Para completar os sensores, outros componentes foram adicionados, incluindo moléculas chamadas fluoróforos, que brilham em uma cor específica quando a sonda reconhece a forma específica do ferro.

Lu, que mudou seu laboratório para UT Austin da Universidade de Illinois em Urbana-Champaign no verão de 2021, colaborou com pesquisadores de lá, incluindo o professor de química Liviu Mirica.

Este trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde, a Associação de Alzheimer e a Fundação Robert A. Welch. Lu ocupa a cadeira Richard JV Johnson — Welch Regents em Química.