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O ruxolitinib, um medicamento já aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para o tratamento de certos tipos de câncer e doenças de pele, é eficaz na inibição da CaMKII, uma proteína quinase ligada a arritmias cardíacas.
Em um novo estudo publicado em 21 de junho de 2023, em Ciência Medicina Translacional, pesquisadores da Universidade Johns Hopkins e da Universidade de Chicago inventaram uma nova técnica de relatório para monitorar a atividade de CaMKII enquanto examinavam os efeitos de quase 5.000 medicamentos aprovados pela FDA em células humanas que expressavam a enzima. A triagem identificou cinco inibidores CaMKII previamente desconhecidos; ruxolitinib, que é usado para tratar cânceres de sangue e medula óssea, juntamente com doenças de pele como dermatite atópica e vitiligo, foi o mais eficaz.
CaMKII, ou proteína quinase II dependente de cálcio e calmodulina, é fundamental para os cardiomiócitos, as células musculares do coração, onde mantém o equilíbrio do cálcio. A ativação de CaMKII ajuda a facilitar mudanças rápidas na atividade cardíaca, como iniciar uma resposta de luta ou fuga no corpo. A superativação pode levar ao comprometimento da função cardíaca e à morte celular, o que, por sua vez, pode levar a resultados ruins para a saúde do coração, como arritmia.
CaMKII é talvez mais conhecido, no entanto, por seu papel no cérebro, onde acredita-se que desempenhe papéis fundamentais na aprendizagem e na memória. Isso retardou o desenvolvimento de inibidores de CaMKII para tratar a arritmia, por medo de que eles pudessem afetar a função cognitiva.
“Encontrar um medicamento aprovado pela FDA significa que milhões de pessoas estão tomando inibidores de CaMKII e, no caso do ruxolitinibe, não há relatos de problemas graves com o cérebro”, disse Mark Anderson, MD, PhD, autor sênior do artigo e Reitor da Divisão de Ciências Biológicas e Pritzker School of Medicine, vice-presidente executivo de assuntos médicos e professor Paul e Allene Russell na Universidade de Chicago. “Isso deve dar às empresas farmacêuticas e de biotecnologia a confiança de que podem realizar o desenvolvimento de um programa inibidor de CaMKII, porque o maior obstáculo parece ser superável”.
A pesquisa começou no laboratório de Anderson na Universidade Johns Hopkins, onde anteriormente atuou como professor William Osler e diretor do Departamento de Medicina. Oscar Reyes Gaido, o primeiro autor do estudo e aluno de MD-PhD no laboratório, desenvolveu uma nova ferramenta para medir a atividade de CaMKII em células vivas. Ele começou com uma proteína chamada proteína fluorescente verde (GFP), originalmente derivada da água-viva, que emite luz verde. Ele então projetou a tag GFP para detectar a ativação de CaMKII, fazendo um novo repórter chamado CaMKAR (CaMKII Activity Reporter). Quando este repórter foi inserido nas células do coração humano, ele brilhou em verde brilhante sempre que o CaMKII se tornou ativo, permitindo que os pesquisadores monitorassem a atividade enzimática.
“Este biossensor será muito útil para estudar como a atividade de CaMKII muda em contextos saudáveis e patológicos. Os métodos existentes podem medir a atividade de CaMKII, mas carecem de versatilidade e resolução para rastrear em tempo real e com alta sensibilidade”, disse Reyes Gaido. “Este tem sido um obstáculo real para o estudo da biologia enzimática em geral, então isso dá ao campo uma nova ferramenta importante.”
Usando essa ferramenta, os pesquisadores conduziram uma tela de reaproveitamento de drogas para testar os efeitos de 4.475 compostos aprovados em cardiomiócitos humanos cultivados. Isso identificou cinco inibidores CaMKII anteriormente desconhecidos: ruxolitinibe, baricitinibe, silmitasertibe, crenolanibe e abemaciclibe. Dos cinco, o ruxolitinibe foi o mais eficaz na inibição da atividade de CaMKII em modelos de células e camundongos de arritmias induzidas por CaMKII. Uma aplicação de 10 minutos da droga foi suficiente para prevenir a taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (TVCP), uma fonte congênita de parada cardíaca pediátrica, e a fibrilação atrial de resgate, a arritmia clínica mais comum. Crucialmente, os camundongos tratados com ruxolitinibe não apresentaram nenhum efeito cognitivo adverso quando foram testados com tarefas de memória e aprendizado.
Anderson disse que novos medicamentos baseados em ruxolitinib podem ser usados de várias maneiras para tratar problemas cardíacos. Um seria o que ele chamou de cenário da “pílula no bolso”. Nos estágios iniciais da fibrilação atrial, as pessoas podem tomar o medicamento ocasionalmente à medida que os sintomas surgem. Os pacientes com CPVT geralmente são resistentes aos tratamentos padrão, e um tratamento baseado em ruxolitinibe pode fornecer outra opção. Finalmente, há evidências de que a inibição de CaMKII durante um ataque cardíaco pode impedir a morte do músculo cardíaco, de modo que os socorristas de emergência poderiam administrar esse medicamento como parte da prática padrão.
“Houve uma longa busca por vias fundamentais que poderiam ser alvos de terapias em arritmias”, disse Anderson. “Esta pode ser uma descoberta que se traduzirá de forma relativamente rápida nas pessoas agora, uma vez que já foi provado que é seguro em humanos”.
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