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Equipar vírus que infectam o câncer, ou oncolíticos, com carga genética inibidora de tumores estimula o sistema imunológico e ajuda a imunoterapia a encolher ou eliminar completamente tumores agressivos em camundongos, de acordo com um novo estudo no Jornal de Medicina Experimentalliderado por pesquisadores da Universidade de Pittsburgh e UPMC. Os resultados abrem caminho para ensaios clínicos que combinam vírus oncolíticos com imunoterapia.
Os vírus oncolíticos são vírus geneticamente modificados que têm como alvo as células tumorais que se dividem rapidamente, evitando as células normais. Os vírus oncolíticos foram originalmente projetados para matar diretamente as células cancerígenas, mas os pesquisadores mais tarde perceberam que também estimulavam o sistema imunológico, sugerindo que poderiam ser acoplados a outras terapias contra o câncer, como inibidores do ponto de controle imunológico, que removem os freios do sistema imunológico para que T as células podem reconhecer e atacar tumores.
“Os inibidores do ponto de controle imunológico funcionam apenas em tumores ‘quentes’, que já foram infiltrados por células T”, disse o autor sênior Greg Delgoffe, Ph.D., professor associado de imunologia na Pitt’s School of Medicine e diretor do Tumor Microenvironment Center em UPMC Hillman Cancer Center. “Os vírus oncolíticos podem ajudar a ‘aquecer’ os tumores resfriados, então eles têm um potencial incrível para trabalhar de mãos dadas com a imunoterapia, mas ainda não cumpriram essa promessa.”
De acordo com a principal autora Kristin DePeaux, estudante de pós-graduação no laboratório de Delgoffe, o problema é que os tumores de muitos pacientes não respondem aos vírus oncolíticos.
“Houve muita pesquisa interessante baseada em laboratório sobre vírus oncolíticos, mas não se traduziu na clínica”, disse ela. “Queríamos entender os mecanismos por trás da resistência do tumor a esses vírus para ver o que podemos fazer para ajudar os pacientes”.
Os pesquisadores primeiro desenvolveram uma linha celular de carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (HNSCC) que é muito sensível a um vírus oncolítico chamado vaccinia. Tumores injetados com o vírus regridem após uma única dose. Eles também desenvolveram uma segunda linha celular de câncer que era idêntica, mas resistente à vacínia.
Depois de injetar os dois tipos de células em camundongos e comparar as diferenças imunológicas nos tumores que cresceram, eles descobriram que a resistência à vaccinia era impulsionada por altos níveis de uma proteína sinalizadora chamada TGF-?, conhecida por promover o crescimento do câncer ao suprimir o ambiente imunológico. .
Em parceria com Andrew Hinck, Ph.D., professor de biologia estrutural em Pitt, a equipe projetou a vaccinia para carregar um gene que codifica um TGF-? inibidor.
“Os inibidores de TGF-? são muito potentes. Eles foram testados na clínica, mas geralmente são tóxicos porque são administrados sistemicamente”, disse Delgoffe. “O que é realmente legal sobre o uso de vírus oncolíticos é que eles entregam essa carga diretamente ao microambiente do tumor, por isso é muito direcionado e uma maneira muito mais segura de tratar”.
Quando eles injetaram a vaccinia modificada em camundongos com HNSCC resistente à vaccinia, os tumores encolheram ou, em cerca de 50% dos camundongos, desapareceram completamente, aumentando muito a sobrevida em comparação com os animais que receberam o vírus de controle, que não carregava o TGF-? inibidor. É importante ressaltar que o tratamento não causou nenhum efeito colateral autoimune ou relacionado à toxicidade.
Em seguida, os pesquisadores testaram se os vírus modificados poderiam funcionar de maneira semelhante em uma forma altamente agressiva de melanoma resistente aos inibidores do ponto de verificação imunológico anti-PD1. Os animais que não receberam tratamento, anti-PD1 ou vaccinia de controle morreram em cerca de 24 dias, enquanto cerca de 20% daqueles que receberam o vírus modificado tiveram eliminação completa do tumor.
Os resultados mais dramáticos ocorreram quando a vacina modificada foi combinada com anti-PD1. Em 67% dos camundongos, os tumores desapareceram completamente e a sobrevida aumentou bastante.
Delgoffe e sua equipe esperam que uma versão do vírus vaccinia modificado, que eles licenciaram para a Kalivir Immunotherapeutics, possa em breve estar pronta para ser testada em ensaios clínicos em humanos como um adjuvante para inibidores de ponto de controle imunológico em pacientes que não responderam a essas imunoterapias .
Os autores adicionais do estudo foram Dayana Rivadeneira, Ph.D., Victoria Dean, William Gunn, Tianhong Yao, Drew Wilfahrt, Ph.D., Cynthia Hinck, Ph.D., e Lukasz Wieteska, Ph.D., todos Pitt; Konstantinos Lontos, MD, Ph.D., da Universidade do Texas; McLane Watson, Ph.D., do Van Andel Institute; e Stephen Thorne, Ph.D., da Kalivir Immunotherapeutics.
Esta pesquisa foi apoiada pelos Institutos Nacionais de Saúde (DP2AI136598, R01AI171483, F31-CA247129, NCI T32-CA082084, GM58670, NCI CA233622 e P30CA047904), os Programas Especializados de Excelência em Pesquisa do UPMC Hillman Cancer Center Skin Cancer and Head and Neck Cancer ( P50CA121973 e P50CA097190), Stand Up to Cancer-American Association for Cancer Research Innovative Research Grant (SU2C-AACR-IRG-04-16), Alliance for Cancer Gene Therapy, Mark Foundation for Cancer Research’s Emerging Leader Award, AACR- Prêmio Lloyd J. Old do Instituto de Pesquisa do Câncer em Imunologia do Câncer, Fundo de Imunoterapia Endossado por Sy Holzer e Programa de Pesquisa Inovadora do Câncer Hillman Fellows.
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