.
Pesquisadores da Johns Hopkins Medicine renovaram uma droga anticancerígena para atingir melhor as células cancerígenas e deixar os tecidos saudáveis ilesos. Os cientistas apelidaram esse tipo de abordagem direcionada de “pró-droga” – um medicamento projetado para liberar sua carga útil em uma área específica do corpo e em nenhuma outra área. O pró-fármaco descoberto por Johns Hopkins, chamado DRP-104 (sirpiglenastat), está em fase inicial de ensaios clínicos em pessoas com tumores sólidos avançados. Os estudos recém-publicados em camundongos mostram que a droga aumentada elimina preferencialmente as células cancerígenas, mas não prejudica as células saudáveis.
Um relatório de seus experimentos foi publicado em 16 de novembro na Avanços da Ciência.
“Nosso objetivo era modificar um antigo medicamento contra o câncer que mostrava eficácia robusta, mas era muito tóxico, especialmente para o intestino, para ser desenvolvido clinicamente. Para fazer isso, usamos uma abordagem pró-droga. O que é único em nossa abordagem é que utilizamos um novo projeto químico para criar um pró-fármaco que fosse simultaneamente bio-ativado em células cancerígenas, mas bio-inativado em tecidos saudáveis, como o intestino. Esse direcionamento preferencial da carga útil para as células cancerígenas está agora permitindo que essa classe eficaz de medicamentos seja reavaliada com segurança nas pessoas”, diz a autora do estudo Barbara Slusher, Ph.D., MAS, diretora do Johns Hopkins Drug Discovery Program e professora de neurologia. , farmacologia e ciências moleculares, psiquiatria, neurociência, medicina e oncologia na Johns Hopkins University School of Medicine.
A pró-droga recém-modificada tira proveito de uma propriedade comum das células cancerígenas: um apetite voraz por um aminoácido chamado glutamina, que é um bloco de construção crítico para proteínas, lipídios e nucleotídeos, bem como para a formação de energia. Células cancerígenas de crescimento rápido usam uma quantidade enorme de glutamina, um fenômeno chamado “dependência de glutamina”, mas outras células saudáveis com rápida renovação, como as que revestem o intestino, também dependem da glutamina.
A co-autora Rana Rais, Ph.D., professora associada de neurologia e farmacologia, diz: “DRP-104 é um pró-fármaco direcionado ao tumor da droga imitadora de glutamina chamada DON (6-Diazo-5-Oxo-L-norleucina ), que inibe várias enzimas que utilizam glutamina em células cancerígenas. Muitos estudos iniciais de DON mostraram que era altamente eficaz em pessoas e camundongos, mas seu desenvolvimento foi interrompido devido à sua toxicidade para tecidos normais, especialmente o intestino.
O desenvolvimento dessa promissora classe de medicamentos não foi retomado até que Slusher, Rais e sua equipe decidiram fazer modificações químicas no DON.
“Adicionamos grupos químicos, chamados pró-propriedades, ao DON, que o tornaram inativo no corpo até atingir o tumor, onde as pró-imunidades foram cortadas por enzimas que são abundantes no tumor, mas não no intestino”, diz Slusher, que é membro do Johns Hopkins Kimmel Cancer Center e do Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy. “Este projeto específico de pró-fármaco tornou o DON direcionado para o destino pretendido (tumor) e teve menos impacto nas células saudáveis em outros lugares”.
Para o novo estudo, os pesquisadores deram a droga DON original e a droga DRP-104 aprimorada a camundongos implantados com tumores. Em camundongos que receberam DRP-104, os pesquisadores encontraram 11 vezes mais droga ativa no tumor em comparação com o trato gastrointestinal (intestino). Ambas as drogas eliminaram completamente o tumor, mas o DON causou mais toxicidade intestinal nos camundongos do que o DRP-104.
Slusher e os co-autores do estudo Rana Rais, Pavel Majer e Jonathan Powell co-fundaram uma empresa de biotecnologia, Dracen Pharmaceuticals Inc, que licenciou este novo pró-fármaco para desenvolvimento clínico. O DRP-104 está em ensaios clínicos de fase I/II em locais nos EUA, incluindo o Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, para pessoas com tumores sólidos em estágio avançado. Slusher diz que seu laboratório Johns Hopkins Drug Discovery também está procurando ativamente por outras drogas que falharam em testes clínicos devido a problemas de toxicidade. Eles esperam aplicar esse mesmo projeto de pró-fármaco a medicamentos para outras condições.
Esta pesquisa foi financiada pelos National Institutes of Health’s National Cancer Institute e National Institute of Neurological Disorders and Stroke R01CA193895, R01CA229451, R01NS103927, R01CA226765, Bloomberg Kimmel para Cancer Immunotherapy no Johns Hopkins e CureSearch for Children’s Cancer.
Autores adicionais da Johns Hopkins do estudo incluem Kathryn Lemberg, Lukáš Tenora, Matthew Arwood, Arindom Pal, Jesse Alt, Ying Wu, Jenny Lam, Joanna Marie Aguilar, Liang Zhao, Diane Peters, Carolyn Tallon, Rajeev Pandey, Ajit Thomas, Ranjeet Dash, Tanguy Seiwert, Robert Leone e Jonathan Powell. Pavel Majer é da Academia de Ciências da República Tcheca.
Slusher, Rais, Tenora, Majer, Alt e Powell são inventores de patentes da Universidade Johns Hopkins que cobrem novos pró-fármacos antagonistas da glutamina descritos nesta pesquisa. Essas patentes foram licenciadas para a Dracen Pharmaceuticals Inc. Slusher, Rais, Majer e Powell são os fundadores e detêm ações da Dracen Pharmaceuticals Inc. Slusher também atua como consultor científico da Dracen. Sob um contrato de licença entre a Dracen Pharmaceuticals, Inc. e a Universidade Johns Hopkins, a Universidade tem direito a distribuições de royalties relacionadas à tecnologia citada no estudo e referenciada nesta história.
Este acordo foi revisado e aprovado pela The Johns Hopkins University de acordo com suas políticas de conflito de interesses.
.
