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Uma potente toxina vegetal com uma maneira única de matar bactérias nocivas emergiu como um dos novos candidatos a antibióticos mais fortes em décadas.
O antibiótico, chamado albicidina, é produzido pela bactéria patógeno vegetal Xanthomonas albilineans, que causa a devastadora doença da escaldadura da cana-de-açúcar. Acredita-se que a albicidina seja usada pelo patógeno para atacar a planta, permitindo sua disseminação. Já se sabe há algum tempo que a albicidina é altamente eficaz na eliminação de bactérias, incluindo E. coli e S. aureus. Essas superbactérias, notórias por sua crescente resistência aos antibióticos existentes, provocaram uma necessidade vital de novas drogas eficazes.
Apesar de seu potencial antibiótico e baixa toxicidade em experimentos pré-clínicos, o desenvolvimento farmacêutico da albicidina foi dificultado porque os cientistas não sabiam exatamente como ela interagia com seu alvo, a enzima bacteriana DNA girase (girase). Essa enzima se liga ao DNA e, por meio de uma série de movimentos elegantes, o torce, um processo conhecido como superenrolamento, vital para o bom funcionamento das células.
Agora, o grupo de pesquisa do Dr. Dmitry Ghilarov no John Innes Centre, juntamente com os laboratórios do Prof. Roderich Süssmuth na Technische Universität Berlin, Alemanha e Prof. instantâneo da albicidina ligada à girase.
Ele mostrou que a albicidina forma uma forma de L, permitindo que ela interaja tanto com a girase quanto com o DNA de uma maneira única. Nesse estado, a girase não pode mais se mover para unir as extremidades do DNA. O efeito da albicidina é semelhante a uma chave inglesa jogada entre duas engrenagens.
A maneira como a albicidina interage com a girase é suficientemente diferente dos antibióticos existentes, de modo que a molécula e seus derivados provavelmente serão eficazes contra muitas das bactérias resistentes a antibióticos atuais.
“Parece que, pela natureza da interação, a albicidina tem como alvo uma parte realmente essencial da enzima e é difícil para as bactérias desenvolverem resistência a isso”, disse o Dr. Ghilarov. “Agora que temos uma compreensão estrutural, podemos procurar explorar ainda mais esse bolsão de ligação e fazer mais modificações na albicidina para melhorar sua eficácia e propriedades farmacológicas”.
Esse trabalho já começou: a equipe usou suas observações para sintetizar quimicamente variações do antibiótico com propriedades melhoradas. Nos testes, essas variantes foram eficazes contra algumas das mais perigosas infecções bacterianas adquiridas em hospitais, incluindo Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa e Salmonella typhimurium.
Ghilarov disse: “Acreditamos que este é um dos novos candidatos a antibióticos mais empolgantes em muitos anos. Tem eficácia extremamente alta em pequenas concentrações e é altamente potente contra bactérias patogênicas – mesmo aquelas resistentes aos antibióticos amplamente utilizados, como as fluoroquinolonas. “
“Esta molécula existe há décadas”, continuou o Dr. Ghilarov, “Agora os avanços na microscopia crioeletrônica tornaram possível determinar estruturas até mesmo dos mais elaborados complexos proteína-DNA. Ser a primeira pessoa a ver a molécula ligada a seu objetivo e como funciona é um grande privilégio e a melhor recompensa que alguém pode ter como cientista. Mas este trabalho é um grande esforço de equipe e não o teríamos feito sem nossos colegas europeus.”
O próximo passo para esta pesquisa é envolver colaboradores acadêmicos e industriais e buscar financiamento para levar a pesquisa adiante para ensaios clínicos em humanos. Isso pode levar ao desenvolvimento de uma nova classe de antibióticos urgentemente necessária diante de uma ameaça global de resistência antimicrobiana, a RAM.
Albicidin — como funciona?
Albicidin tem como alvo uma enzima encontrada em plantas e bactérias chamada DNA girase (ou simplesmente “girase”). Essa enzima se liga ao DNA e, por meio de uma série de movimentos elegantes, o torce (um processo conhecido como superenrolamento) – um processo vital para o funcionamento adequado das células. No entanto, girase tem um calcanhar de Aquiles; para fazer seu trabalho, ele deve cortar momentaneamente a dupla hélice do DNA. Isso é perigoso, pois o DNA quebrado é letal para a célula. Normalmente, a girase une rapidamente os dois pedaços de DNA novamente enquanto funciona, mas a albicidina impede que isso aconteça, resultando em DNA quebrado e morte bacteriana.
Sobre a resistência antimicrobiana (AMR)
Patógenos multirresistentes, como Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa e Salmonella typhimurium, representam uma perigosa carga de saúde, exacerbada pela pandemia de COVID-19.
Infecções por patógenos resistentes são uma das principais causas de morte em unidades de terapia intensiva hospitalar, com algumas cepas tornando-se pan-resistentes. Patógenos resistentes a medicamentos Gram-negativos foram a causa de 50.000 mortes em 2019.
Apesar da necessidade urgente de novos medicamentos para combater essa ameaça, os programas de descoberta de medicamentos não produziram novas classes de antibióticos por várias décadas.
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