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Pessoas com demência têm acúmulo de proteínas nos astrócitos que podem desencadear atividade antiviral anormal e perda de memória, de acordo com um estudo pré-clínico realizado por uma equipe de pesquisadores da Weill Cornell Medicine.
A disfunção em células chamadas neurônios, que transmitem mensagens por todo o cérebro, tem sido o principal suspeito de déficits cognitivos relacionados à demência. Mas um novo estudo, publicado na Avanços da Ciência em 19 de abril, sugere que a atividade imune anormal em células cerebrais não neuronais chamadas astrócitos é suficiente para causar déficits cognitivos na demência. A descoberta pode levar a novos tratamentos que reduzem o excesso de atividade imunológica nos astrócitos e seus efeitos prejudiciais em outras células cerebrais e na cognição.
“A disfunção dos astrócitos por si só pode levar à perda de memória, mesmo quando os neurônios e outras células são saudáveis”, disse a co-autora sênior Dra. Anna Orr, professora assistente de Nan e Stephen Swid de pesquisa de demência frontotemporal no Feil Family Brain and Mind Research Institute. e membro do Helen and Robert Appel Alzheimer’s Disease Research Institute da Weill Cornell Medicine. “Descobrimos, em camundongos, que os astrócitos podem causar declínio cognitivo por meio de suas atividades antivirais, que podem tornar os neurônios hiperativos”.
Embora os neurônios tenham sido intensamente estudados na demência e em outras doenças, muito menos pesquisas se concentraram nos astrócitos, que muitos cientistas consideravam desempenhar apenas papéis de apoio aos neurônios na saúde do cérebro.
“Estamos muito interessados nos papéis dos astrócitos em distúrbios cognitivos e comportamentais”, disse ela. “Essas células são predominantes no cérebro e desempenham várias funções importantes, mas seu envolvimento em distúrbios neurocognitivos como a demência é pouco compreendido”.
Quando os pesquisadores, incluindo o primeiro autor Dr. Avital Licht-Murava, um ex-associado de pós-doutorado no laboratório Orr, examinaram amostras de tecido de indivíduos falecidos diagnosticados com doença de Alzheimer ou demência frontotemporal, eles encontraram um acúmulo de uma proteína chamada TDP- 43 em astrócitos dentro do hipocampo, uma região do cérebro crucial para a memória. Para entender os efeitos desse acúmulo de proteínas, a equipe realizou uma série de experimentos em modelos de camundongos e células cerebrais cultivadas em laboratório. Outros pesquisadores seniores que contribuíram para o estudo incluem o Dr. Robert Schwartz da Weill Cornell Medicine e o Dr. Robert Froemke da New York University.
Em camundongos, o acúmulo de TDP-43 nos astrócitos foi suficiente para causar perda progressiva de memória, mas não outras alterações comportamentais. “Os astrócitos no hipocampo parecem ser mais vulneráveis a esta patologia.” ela disse.
Para entender as causas da perda de memória no nível molecular, o co-autor sênior Dr. Adam Orr, professor assistente de pesquisa em neurociência no Feil Family Brain and Mind Research Institute e membro do Appel Alzheimer’s Disease Research Institute em Weill Cornell Medicine, analisou a expressão gênica e encontrou altos níveis de atividades gênicas antivirais, embora nenhum vírus estivesse presente no cérebro. Os astrócitos produziram quantidades excessivas de mensageiros imunológicos chamados quimiocinas, que podem ativar os receptores de quimiocinas CXCR3 normalmente encontrados nas células imunes infiltradas. Para sua surpresa, a equipe descobriu que os níveis do receptor CXCR3 estavam elevados nos neurônios do hipocampo e que a atividade excessiva do receptor CXCR3 tornava os neurônios “hiperativos”, disse a Dra. Anna Orr.
“O bloqueio do CXCR3 reduziu o disparo neuronal em neurônios individuais e a eliminação do CXCR3 em camundongos por engenharia genética aliviou os déficits cognitivos causados pelo acúmulo astrocítico de TDP-43”, disse o Dr. Adam Orr. Esses experimentos demonstram que os astrócitos prejudicados podem ter um papel prejudicial na demência, disse ele.
Ambos os investigadores ficaram entusiasmados com as possíveis implicações clínicas de suas descobertas.
“Para uma terapêutica eficaz, precisamos considerar os astrócitos junto com os neurônios”, disse a Dra. Anna Orr.
Drogas que visam as vias imunes identificadas podem ajudar a melhorar a função cognitiva em pessoas com demência. Ela observou que os cientistas já estão testando bloqueadores CXCR3 para tratar artrite e outras condições inflamatórias em ensaios clínicos. Esses medicamentos podem ser testados e potencialmente reaproveitados para a demência.
Este estudo também pode fornecer informações sobre como as respostas imunes antivirais podem causar disfunção cognitiva. Pesquisas anteriores ligaram infecções virais à doença de Alzheimer e a efeitos neurocognitivos de longo prazo, como perda de memória e nevoeiro cerebral. A atividade imunológica anormal nos astrócitos pode contribuir para esses efeitos cognitivos, bem como aumentar a suscetibilidade dos indivíduos a infecções virais, o que pode piorar ainda mais a saúde do cérebro e promover alguns casos de demência.
A equipe está atualmente estudando como o TDP-43 altera as atividades antivirais nos astrócitos e se essas alterações aumentam a suscetibilidade do cérebro a patógenos virais.
“Os astrócitos podem promover resiliência ou vulnerabilidade a doenças cerebrais”, disse a Dra. Anna Orr. “Entender como eles permitem a função cognitiva ou causam declínio cognitivo será fundamental para entender a saúde do cérebro e desenvolver terapias eficazes”.
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