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Um novo estudo inovador publicado em CRelatórios ell por pesquisadores do Linda Crnic Institute for Down Syndrome (Crnic Institute) no University of Colorado Anschutz Medical Campus relata diferenças importantes na fisiologia do oxigênio e na função dos glóbulos vermelhos em indivíduos com síndrome de Down. O estudo faz parte do Human Trisome Project em andamento, um grande e detalhado estudo de coorte da população com síndrome de Down, incluindo anotação profunda de dados clínicos, o maior biobanco para o estudo da síndrome de Down até o momento e conjuntos de dados multiômicos.
A equipe do Crnic Institute analisou primeiro centenas de amostras de sangue para identificar diferenças fisiológicas entre participantes da pesquisa com síndrome de Down versus controles da população em geral. Eles observaram que a triplicação do cromossomo 21, ou trissomia 21, a anormalidade cromossômica que causa a síndrome de Down, leva a um estado fisiológico que lembra a hipóxia, ou baixo oxigênio. Eles identificaram grandes mudanças na expressão genética indicativas de baixa disponibilidade de oxigênio, incluindo a indução de muitos genes e proteínas induzíveis por hipóxia, bem como níveis aumentados de fatores envolvidos na síntese de heme, a molécula que transporta oxigênio dentro dos glóbulos vermelhos.
“Esses resultados revelam que a hipóxia e a sinalização hipóxica devem estar em primeiro plano quando falamos sobre a saúde de pessoas com síndrome de Down”, diz o Dr. Joaquín Espinosa, diretor executivo do Crnic Institute, professor de farmacologia, pesquisador principal do Human Trisome Project e um dos autores seniores do artigo. “Dado o papel crítico da fisiologia do oxigênio na saúde e na doença, precisamos entender as causas e consequências da hipóxia na síndrome de Down, o que pode levar a intervenções eficazes para melhorar a disponibilidade de oxigênio nessa população merecedora.”
“Os resultados são notáveis, é seguro dizer que o sangue de pessoas com síndrome de Down se parece com o de alguém que foi rapidamente transportado para uma altitude elevada ou que foi injetado com eritropoietina (EPO), o regulador mestre da eritropoiese, o processo de formação de novos glóbulos vermelhos”, explica o Dr. Micah Donovan, autor principal do artigo. “Embora se saiba há muitos anos que pessoas com síndrome de Down têm menos e maiores glóbulos vermelhos, esta é a primeira demonstração de que elas produzem EPO em excesso e que estão passando por eritropoiese de estresse, um fenômeno pelo qual o fígado e o baço precisam começar a produzir glóbulos vermelhos para suplementar aqueles que surgem da medula óssea.”
A equipe descobriu que esses fenômenos também são observados em um modelo murino de síndrome de Down, reforçando assim a ideia de que essas importantes mudanças fisiológicas surgem da triplicação do material genético e da superexpressão de genes específicos.
“O fato de a sinalização hipóxica e a eritropoiese de estresse serem conservadas no modelo murino abre caminho para investigações mecanicistas que podem identificar os genes envolvidos e revelar intervenções terapêuticas para melhorar a fisiologia do oxigênio na síndrome de Down”, explica a Dra. Kelly Sullivan, professora associada de pediatria, diretora do Programa de Modelos Experimentais do Instituto Crnic e coautora do estudo.
A equipe do estudo também investigou se a sinalização hipóxica elevada e a eritropoiese de estresse associada estavam ligadas ao estado inflamatório elevado característico da síndrome de Down. Embora indivíduos com assinaturas hipóxicas mais fortes mostrem desregulação mais pronunciada do sistema imunológico e marcadores elevados de inflamação, seus resultados indicam que diminuir a inflamação não é suficiente para reverter o estado hipóxico.
“Precisaremos de muito mais dados para entender o que está causando o estado hipóxico e seus impactos na saúde de pessoas com síndrome de Down”, diz o Dr. Matthew Galbraith, professor assistente de pesquisa em farmacologia, diretor do Programa de Ciências de Dados no Crnic Institute e um dos autores seniores do artigo. “O estado hipóxico pode ser causado por apneia obstrutiva do sono (que é comum na síndrome de Down), mau funcionamento cardiopulmonar ou até mesmo defeitos na função dos glóbulos vermelhos. Estamos muito animados com vários ensaios clínicos em andamento financiados pelo Projeto NIH INCLUDE para apneia obstrutiva do sono na síndrome de Down, que acreditamos que serão muito informativos.”
A equipe de estudo do Instituto Crnic já está planejando vários estudos de acompanhamento, com o objetivo explícito de esclarecer estratégias para melhorar a fisiologia do oxigênio na população com síndrome de Down.
“Este é outro grande avanço dos nossos cientistas no Crnic Institute que esperamos que leve a tratamentos adicionais rapidamente”, diz Michelle Sie Whitten, presidente e CEO da Global Down Syndrome Foundation, uma parceira e uma organização afiliada do Crnic Institute. “Como mãe de uma brilhante jovem de 21 anos com síndrome de Down, estou ansiosa para entender como normalizar a fisiologia do oxigênio com segurança e como isso pode melhorar a vida de milhões de pessoas com síndrome de Down em todo o mundo. Estamos orgulhosos de que o trabalho de advocacia da GLOBAL com o Congresso e com os National Institutes of Health (NIH) levou ao estabelecimento do projeto de financiamento trans-NIH Down syndrome, INCLUDE, que financia este e vários outros estudos e ensaios clínicos inovadores.”
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