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O envelhecimento é a principal causa de doenças neurodegenerativas, como Alzheimer, Parkinson e esclerose lateral amiotrófica. Mas o que exatamente aumenta a prevalência desses distúrbios cerebrais à medida que envelhecemos? As forças moleculares que ligam o envelhecimento, a senescência celular e o início dessas condições neurodegenerativas não são bem compreendidas.
Em um estudo recente publicado on-line em 5 de agosto de 2024 em O Jornal EMBOpesquisadores da Universidade Médica e Odontológica de Tóquio (TMDU), no Japão, descobriram uma peça crucial desse quebra-cabeça ao se concentrarem no papel de uma única proteína nucleolar.
Uma equipe de pesquisa liderada pelo Professor Hitoshi Okazawa revisitou a proteína de ligação à poliglutamina 3 (PQBP3), uma proteína que eles mesmos descobriram há mais de 20 anos. Por meio de uma triagem abrangente de proteínas normais que se ligam a proteínas causadoras de doenças em doenças de poliglutamina, como Huntington, eles identificaram várias proteínas na família PQBP. Após explorar as funções e a relevância patológica da PQBP1 e PQBP5, o Prof. Okazawa e colegas voltaram sua atenção para a PQBP3.
Para lançar luz sobre o papel dessa proteína, os pesquisadores empregaram a senescência celular como um modelo para estudar o envelhecimento. A senescência se refere a um estado no qual uma célula não sofre mais divisão, mas permanece viva e metabolicamente ativa. Esse estado, que pode ser replicado em culturas de células, ocorre naturalmente em nossos corpos e é tipicamente observado em células envelhecidas.
Por meio de observações microscópicas de fluorescência de super-resolução, os pesquisadores observaram algo peculiar sobre a localização do PQBP3. “O PQBP3 normalmente se localiza na periferia do nucléolo dentro do núcleo, mas durante a senescência, o PQBP3 se realocou do nucléolo para o nucleoplasma ou citoplasma”, diz o Prof. Okazawa. Ele acrescenta, “Essa realocação de PQBP3 foi acompanhada por vazamento de DNA nuclear para o citoplasma. Mais importante, nós então observamos via microscopia eletrônica que a estrutura da membrana nuclear foi desestabilizada em células onde PQBP3 havia se movido para o citoplasma.”
Para lançar luz sobre essa desestabilização da membrana nuclear, os pesquisadores conduziram uma análise de bioinformática usando bancos de dados de interação de proteínas. Os resultados sugeriram que o PQBP3 se liga a uma proteína chamada subunidade 3 do complexo ativador do proteassoma ou PSME3, que desempenha um papel fundamental na degradação de outras proteínas. Após investigação mais aprofundada, a equipe descobriu que, em circunstâncias normais, uma porção do PQBP3 se move do nucléolo para a membrana nuclear e se liga ao PSME3, suprimindo sua degradação da Lamin B1, outra proteína encontrada na membrana nuclear. No entanto, a taxa dessas alterações diminui em células senescentes e, portanto, a Lamin B1 é degradada mais rapidamente, falhando assim em estabilizar a membrana nuclear.
Finalmente, para vincular essas descobertas a distúrbios neurodegenerativos, os pesquisadores conduziram experimentos em culturas de células e modelos de camundongos de ataxia espinocerebelar tipo 1 (SCA1), uma doença poliglutamina. Eles descobriram que PQBP3 foi “capturado” pelos chamados corpos de inclusão, que são agregados proteicos anormais característicos de SCA1. Por sua vez, isso reduziu os níveis de PQBP3 no nucléolo, limitando sua funcionalidade e levando à desestabilização da membrana celular.
Tomados em conjunto, os resultados deste estudo lançam luz sobre um possível aspecto comum do envelhecimento e dos distúrbios neurodegenerativos. Esta nova compreensão do PQBP3 o torna um alvo potencial para novos tratamentos, como observa o Prof. Okazawa, “Uma vez que a perda da função PQBP3 pode ocorrer tanto na senescência celular quanto na neurodegeneração em neurônios cerebrais. Portanto, mirar PQBP3 teoricamente torna possível melhorar tanto o envelhecimento cerebral quanto a neurodegeneração.” Entretanto, em células diferentes de neurônios, PQBP3 pode ser um fator de risco para câncer, já que a senescência celular provavelmente ajuda a suprimir o câncer. “PQBP3 pode ser uma faca de dois gumes, pois está envolvida em um problema biológico fundamental de patologias celulares contrastantes, ou seja, câncer e neurodegeneração”, alerta o Prof. Okazawa.
Em resumo, desvendar a conexão entre envelhecimento e neurodegeneração pode abrir caminho para terapias novas e eficazes para essas doenças.
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