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Os cientistas muitas vezes agem como detetives, reunindo pistas que sozinhas podem parecer sem sentido, mas juntas desvendam o caso. O professor Reuben Shaw passou quase duas décadas reunindo essas pistas para entender a resposta celular ao estresse metabólico, que ocorre quando os níveis de energia celular diminuem. Quer os níveis de energia caiam porque as casas de força da célula (mitocôndrias) estão falhando ou devido à falta de suprimentos necessários para a produção de energia, a resposta é a mesma: livre-se das mitocôndrias danificadas e crie novas.
Agora, em um estudo publicado na Ciência em 20 de abril de 2023, Shaw e sua equipe resolveram o caso neste processo de remoção e substituição. Acontece que uma proteína chamada FNIP1 é o elo crítico entre uma célula que detecta baixos níveis de energia e elimina e substitui as mitocôndrias danificadas.
“Esta é a peça final do quebra-cabeça que conecta décadas de estudos de laboratórios de todo o mundo. Ela resolve um dos mistérios finais sobre como o sinal para fazer novas mitocôndrias está ligado ao sinal original de que os níveis de energia estão baixos”, diz Shaw, autor sênior e diretor do Salk’s Cancer Center. “Esta descoberta de que o FNIP1 está no centro da resposta ao estresse metabólico nos ajudará a entender o envelhecimento saudável, tumores cancerígenos, doenças neurodegenerativas e muito mais. Este é um processo celular fundamental que está relacionado a muitas doenças e estará nos livros didáticos por anos. vir.”
Há quase 15 anos, o laboratório de Shaw descobriu que uma enzima chamada AMPK era responsável por iniciar o processo de remoção de mitocôndrias danificadas. Mais tarde, a equipe mostrou que uma parte desse processo de remoção é a célula quebrando as mitocôndrias danificadas em centenas de fragmentos e, em seguida, classificando esses fragmentos para remover as partes danificadas e reaproveitar as partes funcionais. Mas a questão permaneceu: como o reparo de usinas de força danificadas está conectado ao sinal para começar a fazer novas usinas de força a partir do zero?
Quando as mitocôndrias são danificadas ou quando os níveis de açúcar (glicose) ou oxigênio caem na célula, os níveis de energia caem rapidamente. Após uma diminuição de energia tão pequena quanto 10%, o AMPK é acionado. A AMPK se comunica com outra proteína, chamada TFEB, para instruir os genes a produzir 1) lisossomos (centros de reciclagem celular) para remover mitocôndrias danificadas e 2) substituir mitocôndrias. Mas como o AMPK e o TFEB se comunicavam não estava claro.
Quando um novo suspeito, FNIP1, juntou-se ao mistério do estresse metabólico, a resposta finalmente estava ao seu alcance. FNIP1 é a proteína descoberta mais recentemente do trio AMPK, TFEB, FNIP1. Durante anos, os pesquisadores só conseguiram conectar o FNIP1 ao AMPK e, portanto, pensaram que poderia ser uma pista descartável ou uma pista falsa – em vez disso, foi a pista que desvendou o caso.
“Muitos anos atrás, suspeitávamos que a proteína FNIP1 poderia ser importante para a comunicação AMPK-TFEB que levava à síntese e substituição de mitocôndrias na célula durante o estresse metabólico, mas não sabíamos como o FNIP1 estava envolvido”, diz o primeiro autor Nazma Malik, um pós-doutorado no laboratório de Shaw. “Se correta, essa descoberta finalmente vincularia AMPK e TFEB, o que enriqueceria nossa compreensão do metabolismo e da comunicação celular e forneceria um novo alvo para a terapêutica”.
Para determinar se o FNIP1 era o elo perdido entre AMPK e TFEB, os pesquisadores compararam células renais humanas inalteradas com dois tipos alterados de células renais humanas: uma que não tinha AMPK totalmente e outra que não tinha apenas as partes específicas do FNIP1 com as quais o AMPK se comunica. A equipe descobriu que o AMPK sinaliza o FNIP1, que então abre o portão para deixar o TFEB entrar no núcleo da célula. Sem que o FNIP1 receba o sinal da AMPK, o TFEB permanece preso fora do núcleo, e todo o processo de quebra e substituição das mitocôndrias danificadas não é possível. E sem essa resposta robusta ao estresse metabólico, nossos corpos – juntamente com muitas plantas e animais cujas células também dependem das mitocôndrias – não seriam capazes de funcionar de forma eficaz.
“Observar a evolução desse projeto nos últimos 15 anos foi uma experiência gratificante”, disse Shaw, titular da cadeira William R. Brody. “Estou orgulhoso de minha equipe dedicada e talentosa e mal posso esperar para ver como essa descoberta monumental influenciará pesquisas futuras – em Salk e além.”
Outros autores incluem Bibiana I. Ferreira, Pablo E. Hollstein, Stephanie D. Curtis, Elijah Trefts, Sammy Weiser Novak, Jingting Yu, Rebecca Gilson, Kristina Hellberg, Lingjing Fang, Arlo Sheridan, Nasun Hah, Gerald S. Shadel e Uri Solar do Instituto Salk.
O trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (R35CA220538, P01CA120964, R01DK080425, NCI CCSG P30 CA014195 e R21 DC018237), Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust (2012-PG-MED002), American Heart Association e prêmio Paul G. Allen Frontiers Group (19PABH134610000), Salk Institute’s National Cancer Institute Cancer Center (CCSG P30 CA014195) e Nathan Shock Center for Aging Research (P30 AG068635), Waitt Foundation, National Science Foundation (prêmio NeuroNex 2014862) e a Fundação Glenn.
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