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Um pequeno núcleo no tronco cerebral chamado locus coeruleus (literalmente o “ponto azul”) é a fonte primária de um importante neuromodulador, a norepinefrina (NE), um importante mediador da resposta de ‘luta ou fuga’ em animais. No entanto, muito pouco se sabe sobre as conexões locais desse pequeno, embora criticamente importante, grupo de neurônios. Um recente estudo pioneiro publicado na eLife do laboratório do Dr. Xiaolong Jiang, investigador do Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute (Duncan NRI) no Texas Children’s Hospital e professor assistente no Baylor College of Medicine, agora revela a composição celular e a organização do circuito do locus coeruleus em adultos ratos.
“Neste estudo, realizamos a árdua tarefa de mapear conexões locais de neurônios produtores de NE no locus coeruleus”, disse o Dr. Jiang. “Este é o primeiro estudo de tal magnitude e detalhe sem precedentes a ser realizado no locus coeruleus e, de fato, em qualquer sistema de neurotransmissor monoamina. Nosso estudo revelou que os neurônios no locus coeruleus têm uma heterogeneidade celular inesperadamente rica e local lógica de fiação.”
Locus coeruleus detecta o perigo e alerta outras regiões do cérebro
Locus coeruleus (LC) é conhecido por abrigar a grande maioria dos neurônios liberadores de norepinefrina no cérebro e regula muitas funções cerebrais fundamentais, incluindo a resposta de luta e fuga, ciclos de sono/vigília e controle de atenção. Presentes na região pontina do tronco cerebral, os neurônios LC detectam quaisquer perigos ou ameaças existenciais em nosso ambiente externo e enviam sinais para alertar outras regiões cerebrais do perigo iminente.
A ação primária dos neurônios LC é liberar norepinefrina, um neurotransmissor e um hormônio que aumenta o estado de alerta e promove a excitação, regulando o ciclo sono/vigília e a memória. Níveis alterados de norepinefrina estão associados a depressão, ansiedade, transtorno de estresse pós-traumático, ataques de pânico, hiperatividade, problemas cardíacos e abuso de substâncias. Assim, uma melhor compreensão de como os neurônios LC funcionam é a chave para entender e identificar terapias para muitas condições neuropsiquiátricas e neurodegenerativas.
Locus coeruleus tem dois subtipos celulares distintos, conectados homotipicamente por meio de junções comunicantes
Antes vistos como um grupo homogêneo de neurônios que exercem influência global e uniforme sobre todo o cérebro, estudos recentes sugerem que os neurônios LC são uma população heterogênea de células noradrenérgicas que exibem modularidade espacial e temporal. Essas descobertas despertaram o interesse do Dr. Jiang e sua equipe para investigar os mecanismos celulares e de circuito subjacentes à diversidade funcional dos neurônios LC.
Para fazer isso, a equipe teve que superar algumas barreiras técnicas para poder medir a atividade de vários neurônios LC simultaneamente das fatias do cérebro de camundongos adultos. Por exemplo, embora a técnica de registros intracelulares de mais de dois neurônios simultaneamente tenha sido usada para estudar circuitos corticais nas últimas décadas, tem sido um desafio usar essa técnica para registrar pequenos núcleos no tronco cerebral, como o LC, devido à restrição de espaço e número limitado de células em cada fatia do cérebro. Neste estudo, ao otimizar a qualidade da fatia e adaptar seu sistema de gravação a pequenas fatias do tronco cerebral, Andrew McKinney, um estudante de pós-graduação no laboratório de Jiang e o primeiro autor do artigo, conseguiu gravar até oito neurônios LC simultaneamente pela primeira vez. .
Esse desenvolvimento técnico levou Andrew e outros da equipe a fazer várias observações inesperadas sobre como os neurônios LC são organizados e como funcionam.
Primeiro, de acordo com as visões emergentes no campo, eles descobriram que os neurônios produtores de norepinefrina no LC são diversos. Além disso, eles descobriram que estes podem ser classificados em pelo menos dois tipos principais de células com base em sua morfologia e propriedades elétricas e esses subtipos ocupam diferentes localizações espaciais (nichos anatômicos) dentro do LC. Esta descoberta forneceu uma base sólida e muito necessária para estudos mais aprofundados de LC em animais adultos.
Em segundo lugar, eles descobriram que os neurônios LC não formam sinapses químicas, o tipo mais comum de conexão entre os neurônios. Em vez disso, eles formam sinapses elétricas e se conectam uns aos outros por meio de junções comunicantes. Esta foi uma descoberta inesperada porque o pensamento convencional é que o acoplamento elétrico por meio de junções comunicantes está presente principalmente no desenvolvimento de LC e não no LC de animais adultos.
Em terceiro lugar, eles descobriram que os neurônios LC do mesmo subtipo se conectavam eletricamente entre si, mas não se conectavam com os neurônios do outro tipo, fornecendo a primeira pista celular e de circuito para a modularidade funcional do LC e abrindo caminhos para entender como funcional a modularidade surge dentro do sistema noradrenérgico e controla dinamicamente diversos processos. Esses achados indicam que, dado que cada tipo de célula tem localizações anatômicas preferenciais em LC e diferentes alvos de projeção, cada rede homotípica eletricamente acoplada dentro do tipo de célula pode coordenar ou sinergizar sua entrada ou saída como um todo para se envolver em funções distintas dos circuitos como eles carregam informações do cérebro para vários alvos, como músculos ou glândulas.
Finalmente, ao contrário das conexões tipo teia que são típicas de sinapses químicas entre neurônios no sistema nervoso central, descobriu-se que os neurônios LC de um único subtipo formam conexões elétricas semelhantes a cadeias lineares únicas entre si. Isso fornece a primeira pista experimental sobre como as redes neuronais eletricamente acopladas são organizadas no cérebro.
“Este estudo lança luz sobre várias questões inexploradas sobre a organização celular e do circuito do locus coeruleus em particular e também oferece vários novos insights sobre outros aspectos mais amplos da fisiologia cerebral”, disse o Dr. Jiang. “Prevemos que essas novas descobertas serão de grande interesse para celulares, sistemas e neurocientistas computacionais e inspirarão vários estudos futuros para entender como cada neurônio dentro do LC interage entre si para dar origem a uma rede sincronizada”, acrescentou o Dr. Jiang. “Além disso, dado que a desregulação do LC tem sido implicada em muitos distúrbios neuropsiquiátricos e neurodegenerativos, incluindo autismo e doença de Alzheimer, essas descobertas fornecem uma base de conhecimento essencial para decifrar os mecanismos celulares e de circuito dessas doenças”.
Outros envolvidos no estudo foram Ming Hu, Amber Hoskins, Arian Mohammadyar, Nabeeha Naeem, Junzhang Jing, Saumil Patel e Bhavin Sheth. Eles são afiliados a uma ou mais das seguintes instituições: Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute no Texas Children’s Hospital, Baylor College of Medicine e University of Houston. O estudo foi apoiado por várias bolsas de pesquisa e treinamento dos Institutos Nacionais de Saúde e do Main Street America Fund.
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