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O processo pelo qual as memórias são formadas na região do hipocampo do cérebro é complexo. Ele se baseia em uma coreografia precisa de interações entre neurônios, neurotransmissores, receptores e enzimas.
Um novo estudo com camundongos liderado por pesquisadores da Escola de Medicina da UC Davis identificou um intrincado processo molecular envolvendo a expressão gênica nos neurônios que parece desempenhar um papel crítico na consolidação da memória. A pesquisa foi publicada em Sinalização científica.
“Este é um mecanismo emocionante. Ele mostra que uma enzima como a fosfodiesterase é fundamental no controle da expressão gênica necessária para a consolidação da memória”, disse Yang K. Xiang, professor do Departamento de Farmacologia e autor sênior do artigo.
A pesquisa de Xiang se concentra em entender como a desregulação ou comprometimento dos mecanismos celulares e moleculares no coração e no cérebro podem levar a doenças como insuficiência cardíaca e Alzheimer.
Várias etapas no neurônio parecem críticas para a memória
O novo estudo enfoca o sistema adrenérgico central. A capacidade de prestar atenção, essencial na aprendizagem e na memória, é controlada pelo sistema adrenérgico central do cérebro.
Para entender os componentes críticos para a memória, os pesquisadores analisaram os receptores beta-2 adrenérgicos. Os receptores estão presentes em diferentes tipos de células em todo o corpo. Eles também são encontrados em células nervosas na região do hipocampo do cérebro.
Os pesquisadores mostram que quando os receptores beta-2 adrenérgicos são ativados – através de uma série de etapas moleculares conhecidas como via de sinalização – eles estimulam o núcleo do neurônio a exportar uma enzima, a fosfodiesterase 4D5 (PDE4D5).
Estudos anteriores identificaram o PDE4D5 como tendo um papel na promoção do aprendizado e da memória.
A falta de fosforilação leva a memória fraca
Um passo crucial para estimular a expressão do gene relacionado à memória – a exportação de PDE4D5 – parece ser a ligação de um grupo fosfato (conhecido como fosforilação) ao receptor. Isso é realizado por uma enzima conhecida como quinase.
A quinase envolvida neste caso é uma quinase receptora de proteína G.
Os pesquisadores usaram camundongos geneticamente modificados para testar se a fosforilação dos receptores beta-2 adrenérgicos pela quinase do receptor da proteína G era necessária para a expressão do gene – a exportação da enzima PDE4D5.
Os camundongos não tinham um local de fosforilação em seus receptores beta-2 adrenérgicos, o que significa que seus neurônios não podiam seguir a via de sinalização normal quando os receptores eram ativados.
Os pesquisadores descobriram que, como esperado, esses camundongos geneticamente modificados exibiam memória fraca relacionada ao espaço e à localização. Este é o mesmo caminho da memória que é interrompido durante os estágios iniciais da doença de Alzheimer.
No entanto, quando eles forneceram aos camundongos com problemas de memória uma droga conhecida como inibidor de PDE4 (comparável à enzima PDE4D5 que normalmente seria exportada), a capacidade dos camundongos de aprender e reter memórias foi aumentada.
“A expressão gênica forma a base material da memória em seu cérebro. Se você não tiver expressão gênica, não terá memória”, explicou Xiang.
Os inibidores de PDE na doença de Alzheimer tiveram resultados mistos
O uso de inibidores de PDE está sendo explorado para a doença de Alzheimer. Estudos do inibidor de PDE5 sildenafil, conhecido como Viagra, tiveram resultados mistos. Um estudo de 2021 do NIH descobriu que o Viagra estava associado a um risco reduzido de doença de Alzheimer, mas um estudo posterior descobriu que o Viagra não estava associado a um risco menor de Alzheimer.
“Precisamos entender o que está causando deficiência em doenças como Alzheimer, para que possamos encontrar intervenções que permitam aos pacientes recuperar a capacidade ou retardar a progressão da doença”, disse Xiang. “Este estudo destaca o potencial dos inibidores de PDE no resgate da memória em pacientes com Alzheimer”.
Os autores adicionais do artigo são Joseph M. Martinez, Aleksandra Jovanovic e Josephine de Chabot, da UC Davis; Ao Shen da UC Davis e Guangzhou Medical University; Bing Xufrom UC Davis e VA Northern California Health Care System; e Jin Zhang de, UC San Diego.
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