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A pesquisa da Universidade de Massachusetts Amherst sobre mutações genéticas que afetam os ritmos circadianos oferece uma nova visão sobre o ciclo de repouso-vigília e fornece um novo modelo para investigar doenças humanas e, finalmente, desenvolver tratamentos médicos.
Interrupções no relógio interno do corpo – que coordena o tempo dos processos bioquímicos, fisiológicos e comportamentais – estão associadas a uma série de doenças, incluindo câncer, doenças cardiovasculares e suscetibilidade a infecções, além de um risco maior de acidentes. As interrupções comuns dos ritmos circadianos são o jet lag e o trabalho por turnos, que é realizado por cerca de 30 milhões de pessoas nos EUA
“Estamos estudando duas mutações, ambas as quais afetam nossa capacidade de responder às mudanças do ciclo da luz”, diz o neurobiólogo Eric Bittman, professor emérito de biologia. “Ambos aceleram o relógio. Eles revelam como somos vulneráveis a interrupções no horário claro: escuro.”
Nos mamíferos, os ritmos circadianos são gerados internamente por um marcapasso mestre no núcleo supraquiasmático do hipotálamo no cérebro. Além disso, cada célula do corpo tem seu próprio relógio circadiano, que é coordenado pelo marcapasso mestre. No ambiente normal, claro:escuro e flutuante, os relógios circadianos criam ciclos de 24 horas. No entanto, em condições constantes, como quando hamsters são estudados no escuro, os ritmos geram ciclos cujo período é maior ou menor que 24 horas.
“O que isso nos revela é que há algum mecanismo interno que está gerando ritmicidade e que os animais estão usando pistas do ambiente, a mais poderosa das quais é o ciclo claro: escuro, para sincronizá-lo exatamente 24 horas”. diz Bittman.
Em pesquisas anteriores, Bittman e equipe identificaram uma mutação recessiva, que eles chamam de duper, como um defeito no gene regulador circadiano Cryptochrome 1 (CRY1) de hamsters sírios. Ao melhorar o esboço do genoma do hamster usando mapeamento rápido de homozigose, eles criaram um modelo moderno de pesquisa genética para investigar doenças humanas.
Em um artigo de acompanhamento publicado recentemente no Anais da Academia Nacional de Ciências (PNAS), a equipe de pesquisa se concentra nos efeitos do duper em hamsters geneticamente alterados. Os cientistas identificam funções anteriormente insuspeitadas de CRY1 no arrastamento circadiano, que é a sincronização do relógio biológico com sinais externos e doenças cardíacas.
“O Duper acelera o relógio em condições constantes e faz com que ele seja capaz de mudar até 180 graus em resposta a um breve pulso de luz”, explica Bittman. “Suspeitamos que isso possa ser relevante para entender os efeitos do jet lag e do trabalho em turnos”.
Os órgãos do corpo reajustam seus relógios em ritmos diferentes após a interrupção circadiana. Acredita-se que esse desalinhamento temporal cause os efeitos adversos à saúde associados ao trabalho por turnos. “Quase todos os nossos processos fisiológicos são rítmicos”, diz Bittman.
Os pesquisadores descobriram que o rearranjo circadiano é acelerado em hamsters mutantes duper, independentemente da aceleração do relógio. Em um esforço para entender mais sobre as consequências para a saúde do desalinhamento circadiano, os pesquisadores examinaram os efeitos do duper e das mudanças de fase em um modelo de hamster de doença cardíaca conhecido por ser agravado por mudanças de fase.
O jet lag simulado, na forma de mudanças de fase de oito horas a cada duas semanas, encurtou a vida útil dos hamsters cardiomiopáticos. No entanto, a vida útil reduzida foi revertida em hamsters duper, pois a mutação acelerou seu ajuste à mudança dos ciclos claro: escuro. Bittman diz que as descobertas têm implicações para identificar os caminhos envolvidos nos relógios biológicos humanos.
“Para pessoas com jet lag ou milhões de trabalhadores em turnos, pode levar dias e às vezes semanas para o corpo – os diferentes órgãos – voltar ao seu relacionamento temporal normal”, diz ele. Muitos de nós interrompemos nosso sistema circadiano quando somos expostos à luz no final da noite, como ao olhar para telefones celulares e telas de computador. “Pode levar algumas semanas até que seu cérebro esteja tendo o relacionamento certo com seu fígado e rins”, acrescenta Bittman.
A pesquisa sugere que todos nós precisamos estar atentos a como o ambiente afeta nossos relógios biológicos. Especificamente, os hospitais precisam ser sensíveis ao horário das luzes e da escuridão nos quartos dos pacientes. “Precisamos prestar atenção à relação temporal entre os órgãos e entre o relógio mestre e o cérebro, e como ele regula o relógio no cérebro, bem como nos órgãos periféricos, e ser sensível ao ambiente claro:escuro”, diz Bittman.
Além disso, entender os ritmos dos órgãos é um aspecto crucial no momento do tratamento médico. “Muitas drogas administradas são mais eficazes em uma hora do dia do que em outra porque o relógio circadiano está regulando todas essas vias metabólicas que de fato estão sendo alvo dessas drogas”, diz Bittman.
A pesquisa em andamento se concentrará na identificação dos mecanismos subjacentes dos relógios biológicos e seu papel na doença.
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