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Uma forma de câncer no sangue conhecida como linfoma de células do manto é criticamente dependente de uma proteína que coordena a expressão gênica, de modo que o bloqueio de sua atividade com uma droga experimental retarda drasticamente o crescimento desse linfoma em testes pré-clínicos, de acordo com um estudo de pesquisadores da Weill Cornell Medicine. .
A descoberta, relatada em 25 de outubro no Jornal de Investigação Clínicapode levar a novos medicamentos para linfoma de células do manto, bem como a uma melhor compreensão de como esse tipo de linfoma se desenvolve.
“Há uma forte necessidade de melhores terapias contra o linfoma de células do manto, e nossas descobertas sugerem que a inibição dessa proteína, chamada FOXO1, pode ser uma nova estratégia eficaz para tentar sozinha ou em combinação com drogas existentes”, disse o co-autor sênior Dr. Jihye Paik, professor associado de patologia e medicina laboratorial e membro do Centro de Câncer Sandra e Edward Meyer da Weill Cornell Medicine.
Os linfomas são cânceres que surgem nos gânglios linfáticos, pequenos órgãos onde as células imunes se reúnem para interceptar patógenos infecciosos. Os linfomas de células do manto (MCLs) surgem de células imunes chamadas células B, que produzem anticorpos, em áreas de gânglios linfáticos conhecidas como “zonas do manto”. A maioria dos casos é diagnosticada em homens na faixa dos 60 ou 70 anos. O MCL é relativamente raro, com apenas cerca de 2.000 novos casos por ano nos Estados Unidos, e geralmente progride lentamente, mas geralmente ocorre novamente após a terapia e é considerado praticamente incurável.
No estudo, os pesquisadores usaram a tecnologia de edição de genes CRISPR/Cas9 em matrizes de células MCL cultivadas em laboratório para bloquear 1.427 proteínas de fator de transcrição diferentes. Fatores de transcrição são proteínas que se ligam ao DNA e funcionam como programadores mestres da atividade gênica. Muitos tipos de câncer dependem das atividades de fatores de transcrição específicos, embora tradicionalmente sejam difíceis de atingir com drogas.
O processo de triagem revelou vários fatores de transcrição cuja interrupção causou uma desaceleração severa na divisão celular MCL, sem retardar o crescimento de outros tipos de células. Os pesquisadores descobriram em experimentos posteriores que um deles, o FOX01, é responsável por conduzir as atividades dos outros – e funciona essencialmente como um fator crítico que sustenta o padrão de atividade genética que define as células MCL.
Drs. Paik e Zheng logo entraram em contato com cientistas de uma empresa de biotecnologia, a Forkhead Biotherapeutics, que vem tentando desenvolver compostos inibidores de FOX01 para possível uso no tratamento de diabetes tipo 1. Usando um inibidor experimental de FOX01 da empresa, os pesquisadores descobriram que ele teve efeitos semelhantes nas células MCL ao bloquear o FOX01 por meios genéticos. O composto também estendeu significativamente a sobrevivência em um modelo de camundongo de MCL.
FOX01 é crítico para o desenvolvimento de alguns tipos de células normais. Estudos anteriores também encontraram evidências de que o FOX01 ajuda a suprimir, em vez de promover, alguns outros tipos de câncer. No entanto, neste estudo, camundongos adultos toleraram um mês de tratamento com inibidor de FOX01 sem grandes efeitos colaterais.
“Esta tem o potencial de ser uma estratégia relativamente segura para tratar MCL”, disse o Dr. Hongwu Zheng, o outro co-autor sênior do estudo e professor assistente de pesquisa em patologia e medicina laboratorial na Weill Cornell Medicine.
Os pesquisadores planejam continuar suas investigações pré-clínicas otimizando ainda mais os inibidores de FOXO1 e procurando uma combinação adequada com outras drogas para respostas mais potentes e duráveis.
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Materiais fornecidos por Well Cornell Medicina. Observação: o conteúdo pode ser editado quanto ao estilo e tamanho.
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