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O vírus SARS-CoV-2 responsável pela COVID-19 pode causar síndrome respiratória aguda grave, contrastando com outros coronavírus que eram conhecidos por causar constipações sazonais ligeiras antes do seu surgimento em 2019. Isto levanta a questão de por que um coronavírus afeta os humanos de forma mais grave do que outro. Cientistas do Institut Pasteur, da Université Paris Cité e do VRI forneceram agora parte da resposta ao identificar uma porta de entrada usada pelo coronavírus sazonal HKU1 para entrar nas células humanas. O HKU1 liga-se a um receptor diferente do SARS-CoV-2, o que pode explicar parcialmente a diferença de gravidade entre estes dois coronavírus. Os receptores fornecem um meio útil de elucidar a transmissibilidade e a patologia do coronavírus como parte do trabalho de vigilância da evolução viral. Esses resultados são publicados na edição de 25 de outubro de 2023 da Natureza.
Sete coronavírus são conhecidos por sua capacidade de infectar humanos. Quatro deles são geralmente leves: HKU1, 229E, NL63 e OC43, enquanto os outros três são mais patogênicos: SARS-CoV-1, Mers-CoV e SARS-CoV-2.
O vírus HKU1 foi identificado pela primeira vez num paciente idoso com pneumonia grave em Hong Kong em 2005. Tal como o SARS-CoV-2, o HKU1 infecta principalmente células do trato respiratório superior. No entanto, raramente afeta os brônquios e alvéolos dos pulmões. O vírus HKU1 causa resfriados e outros sintomas respiratórios leves. Também podem ocorrer complicações, incluindo infecções graves do trato respiratório, particularmente em crianças pequenas, idosos e indivíduos imunocomprometidos. Estima-se que 70% das crianças sejam infectadas antes dos 6 anos de idade. No total, 75 a 95% da população global foi exposta ao HKU1, o que é comparável a outros coronavírus humanos sazonais.
No nível celular, as proteínas spike do coronavírus são clivado, ou dividido em dois, após ligação aos seus receptores. Este fenômeno de clivagem é vital para a fusão, entrada e multiplicação viral. Alguns coronavírus (SARS-CoV-2 e NL63) usam o receptor ACE2 como porta de entrada nas células. Até agora, o HKU1 e o OC43 eram os únicos coronavírus com receptores desconhecidos.
Através da colaboração entre cientistas de oito unidades do Institut Pasteur, foi possível identificar a enzima TMPRSS2 como o receptor ao qual a HKU1 se liga para entrar nas células. Uma vez ocorrida a ligação, o TMPRSS2 desencadeia a fusão do HKU1 com a célula, levando à infecção viral. Através de uma combinação de técnicas realizadas em vitro e na cultura celular, os cientistas demonstraram que o receptor TMPRSS2 tem alta afinidade com o pico HKU1, o que não é o caso do SARS-CoV-2.
“Uma vez identificado um receptor para um vírus, é possível caracterizar as células-alvo com mais precisão, ao mesmo tempo que se obtém informações sobre os mecanismos de entrada e multiplicação viral e a fisiopatologia da infecção”, comenta Olivier Schwartz, co-último autor do estudo e chefe da Unidade de Vírus e Imunidade do Instituto Pasteur.
“Nossas descobertas também esclarecem as várias estratégias de evolução empregadas pelos coronavírus, que usam o TMPRSS2 para se ligar às células-alvo ou desencadear a fusão e a entrada viral”, acrescenta Julian Buchrieser, co-último autor do estudo e cientista do Institut Pasteur’s Virus. e Unidade de imunidade.
O uso de diferentes receptores por esses vírus patogênicos humanos provavelmente afeta seu grau de gravidade. Os níveis de receptores variam entre as células do trato respiratório, influenciando assim a sensibilidade das células à infecção e à propagação viral. Uma vez conhecida a via de entrada viral nas células, também deverá ser possível combater a infecção de forma mais eficaz através do desenvolvimento de terapias específicas e avaliar o risco de virulência representado por quaisquer futuros coronavírus emergentes.
Paralelamente a este trabalho, equipas do Instituto Pasteur lideradas por Pierre Lafaye e Felix Rey desenvolveram e caracterizaram nanoanticorpos (anticorpos muito pequenos) que inibem a infecção por HKU1 através da ligação ao receptor TMPRSS2. Estes reagentes foram patenteados para potenciais atividades terapêuticas.
Este trabalho foi financiado pelos organismos de investigação acima mencionados, com apoio adicional da Fundação Francesa para a Investigação Médica (FRM), ANRS-Emerging Infectious Diseases, Vaccine Research Institute, o projecto europeu HERA DURABLE, o Labex IBEID e o ANR/FRM Flash. Projeto Covid.
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