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Cientistas da City of Hope, uma das maiores organizações de pesquisa e tratamento de câncer nos Estados Unidos, identificaram como baixos níveis do gene TET2 alimentam o rápido crescimento da leucemia mielóide aguda em modelos animais. Cell Stem Cell publicou recentemente o estudo.
Uma equipe liderada por Jianjun Chen, Ph.D., presidente da Simms/Mann Family Foundation em Biologia de Sistemas no Beckman Research Institute of City of Hope, descobriu que a deficiência de TET2 desencadeia uma cascata de alterações bioquímicas que aumentam a capacidade do câncer de medula óssea de espalhar. Essas mudanças incluem:
- Dirigir o movimento das células-tronco malignas da corrente sanguínea para a região da medula óssea onde se originaram. Esse microambiente doméstico, chamado de nicho, protege a sobrevivência das células e a capacidade de se dividir e se autorreplicar.
- Aumentar a expressão de uma proteína chamada TSPAN13 que sinaliza as células-tronco da leucemia para viajar de volta ao nicho da medula óssea
- Levando ao acúmulo de uma forma metilada da citosina base do RNA que aumenta TSPAN13 estabilidade do RNA mensageiro, resultando no aumento da expressão da proteína TSPAN13
- Ativando uma via de sinalização chamada eixo TSPAN13/CXCR4 que aumenta o retorno das células-tronco malignas (isto é, homing) ao nicho da medula óssea e à autorreplicação, levando assim ao rápido desenvolvimento da leucemia.
Ao expandir a compreensão das múltiplas maneiras pelas quais o TET2 influencia o desenvolvimento da leucemia mielóide aguda, a descoberta aponta para novos alvos terapêuticos potenciais para o tratamento da doença.
“Este estudo fornece novos insights sobre os mecanismos celulares e moleculares subjacentes ao desenvolvimento da leucemia mielóide aguda”, disse Chen. “Nossas descobertas destacam o potencial terapêutico de reativar a sinalização TET2 em pacientes com mutações TET2 ou supressão transcricional. Igualmente empolgante, essa estratégia pode ser aplicada a outros tipos de câncer que apresentam deficiência de TET2.”
A leucemia mieloide aguda se distingue pela rápida divisão e disseminação das células-tronco imaturas da leucemia. Mais da metade dos pacientes recaem e a taxa de sobrevida em cinco anos é de apenas 30%. Descobrir como destruir essas células é crucial para o tratamento eficaz da doença.
A deficiência de TET2 coopera com oncoproteínas relacionadas à leucemia resultantes de anormalidades cromossômicas ou mutações genéticas para conduzir o desenvolvimento da leucemia e aumentar a capacidade das células-tronco malignas de se dividir e se espalhar. Até agora, no entanto, os mecanismos celulares e moleculares subjacentes a esses processos permaneceram obscuros.
Ao analisar os dados do Atlas do Genoma do Câncer, Chen e seus colegas descobriram que a menor expressão ou mutação de TET2 estava associada a um prognóstico ruim e a taxas de sobrevida geral mais curtas para os pacientes. Em comparação com indivíduos de controle saudáveis, a expressão de TET2 foi significativamente suprimida em pacientes com leucemia mielóide aguda. Isso levou a equipe a investigar a relevância clínica do TET2 no desenvolvimento da doença.
A pesquisa foi parcialmente financiada por doações dos Institutos Nacionais de Saúde (R01 CA214965, R01 CA243386, R01 CA236399, R01 CA271497, R01 DK124116 e R01 CA280389), Simms/Mann Family Foundation, Leukemia Research Foundation New Investigator Research Grant, The Margaret E. Early Medical Research Trust e Fundação da Associação Americana para o Estudo de Doenças do Fígado (PNC22-261362 e T32 CA186895).
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