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Cientistas do National Institutes of Health identificaram novos fatores de risco genético para dois tipos de demência não-Alzheimer. Essas descobertas foram publicadas em Genômica Celular e detalham como os pesquisadores identificaram mudanças de DNA em grande escala, conhecidas como variantes estruturais, analisando milhares de amostras de DNA. A equipe descobriu várias variantes estruturais que podem ser fatores de risco para demência com corpos de Lewy (LBD) e demência frontotemporal (FTD). O projeto foi um esforço colaborativo entre cientistas do Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame (NINDS) e do Instituto Nacional do Envelhecimento (NIA) do NIH.
Variantes estruturais têm sido implicadas em uma variedade de distúrbios neurológicos. Ao contrário das mutações mais comumente estudadas, que geralmente afetam um ou alguns blocos de construção do DNA chamados nucleotídeos, as variantes estruturais representam pelo menos 50, mas frequentemente centenas, ou mesmo milhares, de nucleotídeos de uma só vez, tornando-os mais difíceis de estudar.
“Se você imaginar que todo o nosso código genético é um livro, uma variante estrutural seria um parágrafo, página ou mesmo um capítulo inteiro que foi removido, duplicado ou inserido no lugar errado”, disse Sonja W. Scholz, MD , Ph.D., investigador no ramo de neurogenética do NINDS e autor sênior deste estudo.
Ao combinar algoritmos de computador de ponta capazes de mapear variações estruturais em todo o genoma com aprendizado de máquina, a equipe de pesquisa analisou dados de todo o genoma de milhares de amostras de pacientes e vários milhares de controles não afetados.
Uma variante até então desconhecida no gene TCPN1 foi encontrada em amostras de pacientes com LBD, doença que, assim como o mal de Parkinson, está associada a depósitos anormais da proteína alfa-sinucleína no cérebro. Essa variante, na qual mais de 300 nucleotídeos são excluídos do gene, está associada a um risco maior de desenvolver LBD. Embora essa descoberta seja nova para LBD, o TCPN1 é um fator de risco conhecido para a doença de Alzheimer, o que pode significar que essa variante estrutural desempenha um papel na população de demência mais ampla.
“Do ponto de vista genético, esta é uma descoberta muito emocionante”, disse o Dr. Scholz. “Ele fornece um ponto de referência para estudos de biologia celular e modelos animais e, possivelmente, no futuro, um alvo para intervenção”.
Ao observar um grupo de 50 genes implicados em doenças neurodegenerativas hereditárias, os pesquisadores foram capazes de identificar variantes estruturais raras adicionais, incluindo várias que são conhecidas por causar doenças. As análises também identificaram dois fatores de risco bem estabelecidos para alterações de FTD nos genes C9orf72 e MAPT. Essas descobertas de prova de conceito reforçaram a força das novas descobertas do estudo, demonstrando que os algoritmos estavam funcionando corretamente.
Como os mapas de referência para as variantes estruturais atualmente disponíveis são limitados, os pesquisadores geraram um catálogo com base nos dados obtidos nessas análises. O código de análise e todos os dados brutos já estão à disposição da comunidade científica para uso em seus estudos. Um aplicativo interativo também permite que os investigadores estudem seus genes de interesse e perguntem quais variantes estão presentes nos controles versus casos de LBD ou FTD. Os autores afirmam que esses recursos podem tornar dados genéticos complexos mais acessíveis a especialistas não bioinformáticos, o que acelerará o ritmo da descoberta.
“A pesquisa para desvendar a intrincada arquitetura genética das doenças neurodegenerativas está resultando em avanços significativos na compreensão científica”, disse Bryan J. Traynor, MD, Ph.D., investigador sênior do NIA. “A cada descoberta, lançamos luz sobre os mecanismos por trás da morte ou disfunção das células neuronais, abrindo caminho para a medicina de precisão combater esses distúrbios debilitantes e fatais”.
Os pesquisadores esperam que o conjunto de dados continue a crescer à medida que dados adicionais são analisados.
Este trabalho foi apoiado em parte pelo Programa de Pesquisa Intramural do NINDS e do NIA.
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