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O mecanismo pelo qual as moléculas relacionadas à gordura chamadas lipídios regulam as proteínas do canal iônico do marcapasso, que ajudam a controlar o ritmo cardíaco, foi revelado em um estudo de pesquisadores da Weill Cornell Medicine.
No estudo, publicado em 9 de novembro na Nature Structural & Molecular Biology, os pesquisadores usaram métodos avançados, incluindo microscopia eletrônica criogênica (crio-EM) para mostrar em detalhes de alta resolução como certos lipídios interagem com canais iônicos marcapasso para aumentar sua atividade. Em princípio, modular essa interação lipídica com um medicamento pode ser uma boa estratégia para o tratamento de arritmias cardíacas e outras condições.
“Os canais iônicos têm sido notoriamente difíceis de atingir com drogas, devido ao desafio de identificar locais de ligação de drogas que são específicos para canais específicos, mas este trabalho revela locais que podem ser altamente específicos e, portanto, alvos de drogas viáveis”, disse o autor sênior Dr. Crina Nimigean, professora de fisiologia e biofísica em anestesiologia na Weill Cornell Medicine.
O primeiro autor do estudo é o Dr. Philipp Schmidpeter, pesquisador associado do Laboratório Nimigean Lab do Departamento de Anestesiologia da Weill Cornell Medicine.
Os canais iônicos são estruturas proteicas tubulares que residem dentro das membranas das células, permitindo e regulando os fluxos de moléculas carregadas de potássio, sódio e outros eletrólitos para dentro e para fora da célula. Esses fluxos de moléculas carregadas, ou íons, são os principais determinantes do comportamento celular. Canais iônicos especializados chamados canais marcapasso são particularmente importantes para as atividades rítmicas das células cardíacas e neurônios. Entender precisamente como esses canais de marcapasso funcionam pode levar a melhores tratamentos para arritmias cardíacas, dor crônica, epilepsia e outras condições. Estima-se que apenas as arritmias afetem milhões de pessoas nos Estados Unidos.
Os cientistas sabem que os lipídios, os principais constituintes das membranas celulares, estão envolvidos na modulação das atividades dos canais marcapasso. Mas eles não sabem muito sobre como essas interações funcionam. Em geral, os métodos para estudar lipídios foram menos desenvolvidos do que os métodos para estudar proteínas e outras moléculas biológicas. Além disso, os canais iônicos funcionam enquanto embutidos na membrana celular, que é feita de duas camadas finas de lipídios – e essa membrana e seus componentes lipídicos têm sido difíceis de replicar de uma maneira que permite uma manipulação experimental detalhada.
Drs. Schmidpeter e Nimigean, no entanto, foram capazes de obter pistas importantes sobre as interações do canal lipídico-marcapasso examinando primeiro um canal marcapasso bacteriano, SthK. Em estudos anteriores, eles desenvolveram uma plataforma experimental para estudar SthK, incluindo um ambiente semelhante a uma membrana que eles poderiam alterar experimentalmente. SthK é um modelo útil para canais de marcapasso encontrados em humanos – conhecidos como canais HCN – porque os dois canais, apesar do abismo evolutivo entre eles, têm muitas semelhanças importantes, disseram eles.
Os estudos SthK revelaram que dois lipídios, fosfatidilglicerol e cardiolipina, podem se ligar ao canal de uma forma que interrompe uma conexão molecular específica, conhecida como ponte salina, que normalmente tende a fechar o canal. Quando a ponte salina foi rompida pelos lipídios, o canal tornou-se mais aberto e ativo. Da mesma forma, a remoção da ponte salina por outros meios aumentou drasticamente a atividade do canal e aboliu a capacidade desses lipídios de afetar essa atividade.
A mesma ponte salina é encontrada nos canais HCN, e os experimentos sugeriram que neste último o mesmo mecanismo de modulação lipídica está em ação: a remoção da ponte salina teve o mesmo efeito na atividade do canal que nos experimentos SthK, embora para os canais HCN a chave o parceiro de ligação lipídica era um lipídio diferente, o ácido fosfatídico.
Os experimentos incluíram imagens crio-EM de lipídios que se ligam a SthK – imagens que oferecem pistas de como uma droga futura pode interromper ou melhorar essa interação lipídica para modular a função do canal marcapasso.
Os pesquisadores esperam que, no trabalho de acompanhamento, possam esclarecer o papel dessa interação lipídico-marcapasso em condições anormais, como arritmias ou cânceres.
“Várias condições podem afetar a composição lipídica do coração e outros tecidos, então não seria surpreendente ver este mecanismo de marcapasso alterado em doenças”, disse Dr. Schmidpeter.
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