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As mutações nos genes que formam o desmossomo são a causa mais comum da doença cardíaca cardiomiopatia arritmogênica (ACM), que afeta uma em cada 2.000 a 5.000 pessoas em todo o mundo. Pesquisadores do grupo de Eva van Rooij descobriram agora como uma mutação no gene desmossômico placofilina-2 leva à ACM. Eles descobriram que as alterações estruturais e funcionais nos corações ACM causadas por uma mutação plakophilin-2 são o resultado do aumento da degradação da proteína desmossômica. Os resultados deste estudo, publicados na Science Translational Medicine em 22 de marçond 2023, aprofundar nossa compreensão da ACM e contribuir para o desenvolvimento de novas terapias para esta doença.
ACM é uma doença cardíaca progressiva e hereditária para a qual atualmente não existem tratamentos para interromper sua progressão. Embora os pacientes inicialmente não apresentem nenhum sintoma, eles correm um risco maior de arritmias e parada cardíaca súbita resultante. À medida que a doença progride, manchas de tecido fibrótico e adiposo se formam no coração, o que pode levar à insuficiência cardíaca. Nesta fase, os pacientes necessitam de um transplante de coração como tratamento.
Placofilina-2
Mais de 50% de todos os casos de MCA são causados por uma mutação em um dos genes desmossômicos, que juntos formam estruturas proteicas complexas conhecidas como desmossomos. Os desmossomos formam “pontes” entre as células individuais do músculo cardíaco, permitindo que as células se contraiam de maneira coordenada. A maioria das mutações desmossômicas que causam ACM ocorre em um gene chamado placofilina-2. No entanto, muito pouco se sabe sobre como as mutações nesse gene levam à doença. Para mudar isso, o laboratório Van Rooij primeiro estudou amostras de coração humano de pacientes com MCA portadores de mutações no placofilina-2 gene. “Vimos níveis mais baixos de todas as proteínas desmossômicas e proteínas desmossômicas desorganizadas em áreas fibróticas dos corações ACM”, diz Jenny (Hoyee) Tsui, primeira autora do artigo. Tsui: “Além disso, tecido muscular cardíaco 3D cultivado originário de um paciente com placofilina-2 mutação, foi incapaz de continuar batendo em taxas de estimulação mais altas, que se assemelham a arritmias observadas na clínica.”
ACM em camundongos
Os pesquisadores então usaram uma ferramenta genética chamada CRISPR/Cas9 para introduzir o placofilina-2 mutação em camundongos para imitar ACM. Isso permitiu que eles estudassem a progressão da doença com mais detalhes. Eles observaram que camundongos velhos com ACM portadores dessa mutação tinham níveis mais baixos de proteínas desmossômicas e problemas de relaxamento cardíaco, semelhantes aos pacientes com ACM. Surpreendentemente, os pesquisadores descobriram que a mutação reduziu os níveis de proteínas desmossômicas mesmo em camundongos jovens e saudáveis, nos quais o coração se contraía normalmente. A partir disso, eles concluíram que uma perda de proteínas desmossômicas poderia ser a base do início da MCA causada por um placofilina-2 mutação.
Degradação de proteínas
Os pesquisadores então passaram a explicar a perda de proteínas desmossômicas. Para isso, eles estudaram os níveis de RNA e proteína em seus camundongos ACM. “Os níveis de proteínas desmossômicas foram menores em nossos camundongos ACM em comparação com camundongos de controle saudáveis. No entanto, os níveis de RNA desses genes permaneceram inalterados. Descobrimos que essas descobertas surpreendentes são o resultado do aumento da degradação de proteínas nos corações ACM”, explica Sebastiaan van Kampen, co-primeiro autor do artigo. Tsui acrescenta: “Quando tratamos nossos camundongos ACM com uma droga que previne a degradação de proteínas, os níveis de proteínas desmossômicas foram restaurados. Mais importante ainda, os níveis restaurados de proteínas desmossômicas melhoraram o manuseio de cálcio das células do músculo cardíaco, o que é vital para sua função normal”.
Rumo a novas terapias
Os resultados deste estudo, publicados na Science Translational Medicine, levantam novos insights sobre o desenvolvimento da ACM e indicam que a degradação de proteínas pode ser um alvo interessante para futuras terapias. “A degradação de proteínas ocorre em todas as células do nosso corpo e é crucial para o funcionamento dessas células. Para superar os efeitos colaterais de futuras terapias, precisaremos desenvolver medicamentos que evitem a degradação de proteínas desmossômicas especificamente nas células do músculo cardíaco”, explica Eva van Rooij, líder do grupo no Instituto Hubrecht e último autor do estudo. Portanto, mais pesquisas são necessárias para perceber isso. No futuro, esses novos medicamentos específicos poderiam potencialmente ser usados para interromper o início e prevenir a progressão da MCA.
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