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Como a serotonina é um dos principais produtos químicos que o cérebro usa para influenciar o humor e o comportamento, também é o alvo mais comum das drogas psiquiátricas. Para melhorar essas drogas e inventar outras melhores, os cientistas precisam saber muito mais sobre como a molécula afeta as células cerebrais e os circuitos tanto na saúde quanto na doença. Em um novo estudo, pesquisadores do Instituto Picower de Aprendizagem e Memória do MIT, trabalhando em um modelo animal simples, apresentam uma contabilidade abrangente de como a serotonina afeta o comportamento desde a escala de moléculas individuais até o cérebro inteiro do animal.
“Houve grandes desafios no desenvolvimento racional de drogas psiquiátricas que visam o sistema serotoninérgico”, disse Steve Flavell, professor associado do Picower Institute e do Departamento de Ciências Cognitivas e Cerebrais do MIT, e autor sênior do estudo em Célula. “O sistema é extremamente complexo. Existem muitos tipos diferentes de neurônios serotoninérgicos com projeções generalizadas em todo o cérebro e a serotonina age através de muitos receptores diferentes, que são frequentemente ativados em conjunto para mudar a maneira como os circuitos neurais funcionam”.
Essas mesmas complexidades que os cientistas enfrentam nas pessoas estão presentes no verme nematóide C. elegans, mas em um grau mais controlavelmente limitado. C. elegans tem apenas 302 neurônios (em vez de bilhões) e apenas seis receptores de serotonina (em vez dos 14 encontrados nas pessoas). Além disso, todos C. elegans os neurônios e suas conexões foram mapeados e suas células estão acessíveis para manipulação genética. Por fim, a equipe de Flavell desenvolveu tecnologias de imagem que permitem rastrear e mapear a atividade neural no cérebro do verme simultaneamente. Por todas essas razões, o laboratório foi capaz de produzir um novo estudo revelando como a atividade molecular de longo alcance da serotonina altera a atividade e o comportamento em todo o cérebro.
“Esses resultados fornecem uma visão global de como a serotonina atua em um conjunto diversificado de receptores distribuídos por um conectoma para modular a atividade e o comportamento em todo o cérebro”, escreveu a equipe de pesquisa em Célula.
Os co-autores principais do estudo são Ugur Dag, pós-doutorando do Picower Institute, Di Kang, estudante de graduação em Cérebro e Ciências Cognitivas do MIT, e o ex-técnico de pesquisa Ijeoma Nwabudike, que agora é aluno de MD-PhD em Yale.
Desacelerando para saborear
Flavell apareceu em Célula em 2013 que C. elegans usa a serotonina para desacelerar quando atinge um pedaço de comida e rastreou sua origem em um neurônio chamado NSM. No novo estudo, a equipe usou seus muitos novos recursos desenvolvidos desde então no MIT para examinar os efeitos da serotonina de forma abrangente.
Primeiro, eles se concentraram em identificar os papéis funcionais dos seis receptores de serotonina do verme. Para fazer isso, eles criaram 64 cepas mutantes diferentes cobrindo as diferentes combinações de nocaute dos vários receptores. Por exemplo, uma linhagem teria apenas um receptor desativado, enquanto outra linhagem teria todos menos aquele faltando e outra faltando três. Em cada um desses vermes, a equipe estimulou a liberação de serotonina do neurônio NSM para estimular comportamentos de lentidão. A análise de todos os dados resultantes revelou pelo menos duas descobertas importantes: uma delas foi que três receptores impulsionavam principalmente o comportamento de lentidão. A segunda foi que os outros três receptores “interagiram” com os receptores que controlam a lentidão e modulam como eles funcionam. Essas interações complexas entre os receptores de serotonina no controle do comportamento provavelmente são diretamente relevantes para as drogas psiquiátricas que têm como alvo esses receptores, disse Flavell.
Os pesquisadores também obtiveram outras informações importantes sobre as ações da serotonina. Uma delas era que diferentes receptores respondem a diferentes padrões de liberação de serotonina em animais vivos. Por exemplo, o receptor SER-4 respondeu apenas a aumentos repentinos na liberação de serotonina pelo neurônio NSM. Mas, o receptor MOD-1 respondeu a mudanças “tônicas” contínuas na liberação de serotonina pelo NSM. Isso sugere que diferentes receptores de serotonina estão envolvidos em momentos diferentes no animal vivo.
Mapeamento de todo o cérebro
Tendo descoberto os papéis dos receptores de serotonina no controle da C. elegans comportamento, a equipe de pesquisa então usou suas tecnologias de imagem para ver como os efeitos da serotonina funcionavam em nível de circuito. Por exemplo, eles marcaram fluorescentemente cada gene receptor em cada neurônio em todo o cérebro para que pudessem ver todas as células específicas que expressavam cada receptor, fornecendo um mapa de todo o cérebro de onde os receptores de serotonina estão localizados. C. elegans. Cerca de metade dos neurônios do verme expressam receptores de serotonina com alguns neurônios expressando até cinco tipos diferentes.
Por fim, a equipe usou sua capacidade de rastrear toda a atividade dos neurônios (com base nas flutuações de cálcio) e todos os comportamentos para observar como o neurônio serotoninérgico NSM afetava a atividade de outras células à medida que os vermes exploravam livremente seus arredores. Cerca de metade dos neurônios do cérebro do verme mudaram de atividade quando a serotonina foi liberada. Como eles sabiam exatamente de quais neurônios estavam gravando, a equipe de pesquisa perguntou se saber quais receptores de serotonina cada célula expressava poderia prever como eles responderiam à serotonina. De fato, saber quais receptores foram expressos em cada neurônio e seus neurônios de entrada deu um forte poder preditivo de como cada neurônio foi afetado pela serotonina.
“Realizamos imagens de cálcio em todo o cérebro em animais que se movem livremente com conhecimento da identidade celular durante a liberação de serotonina, fornecendo, pela primeira vez, uma visão de como a liberação de serotonina está associada a mudanças na atividade nos tipos de células definidas do cérebro de um animal. ”, concluíram os pesquisadores.
Todas essas descobertas lançam luz sobre os tipos de complexidades e oportunidades enfrentadas pelos desenvolvedores de medicamentos, observou Flavell. As descobertas do estudo mostram como os efeitos de direcionar um receptor de serotonina podem depender de como outros receptores ou os tipos de células que os expressam estão funcionando. Em particular, o estudo destaca como os receptores de serotonina atuam em conjunto para alterar os estados de atividade dos circuitos neurais.
Além de Flavell, Dag, Nwabudike e Kang, os outros autores do jornal são Matthew Gomes, Jungsoo Kim, Adam Atanas, Eric Bueno, Cassi Estrem, Sarah Pugliese, Ziyu Wang e Emma Towlson.
Os financiadores do estudo incluíram o National Institutes of Health, a National Science Foundation, a McKnight Foundation, a Alfred P. Sloan Foundation, o Picower Institute e a JPB Foundation.
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