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Pesquisadores da Washington University School of Medicine em St. Louis desenvolveram uma maneira de capturar os efeitos do envelhecimento no desenvolvimento da doença de Alzheimer. Eles criaram um método para estudar neurônios envelhecidos em laboratório sem uma biópsia cerebral, um avanço que pode contribuir para uma melhor compreensão da doença e novas estratégias de tratamento.
Os cientistas transformaram células da pele retiradas de pacientes com Alzheimer de início tardio em células cerebrais chamadas neurônios. O Alzheimer de início tardio se desenvolve gradualmente ao longo de muitas décadas e só começa a apresentar sintomas aos 65 anos ou mais. Pela primeira vez, esses neurônios derivados de laboratório reproduziram com precisão as características desse tipo de demência, incluindo o acúmulo de beta amiloide, depósitos de proteína tau e morte de células neuronais.
Ao estudar essas células, os pesquisadores identificaram aspectos dos genomas das células — chamados elementos retrotransponíveis, que mudam sua atividade conforme envelhecemos — no desenvolvimento da doença de Alzheimer de início tardio. As descobertas sugerem novas estratégias de tratamento visando esses fatores.
O estudo aparece em 2 de agosto na revista Ciência.
“A doença de Alzheimer esporádica e de início tardio é o tipo mais comum de doença de Alzheimer, representando mais de 95% dos casos”, disse o autor sênior Andrew Yoo, PhD, professor de biologia do desenvolvimento. “Tem sido muito difícil estudar em laboratório devido à complexidade da doença decorrente de vários fatores de risco, incluindo o envelhecimento como um importante contribuidor. Até agora, não tínhamos uma maneira de capturar os efeitos do envelhecimento nas células para estudar o Alzheimer de início tardio.”
Até o momento, estudos animais sobre a doença de Alzheimer têm, por necessidade, se concentrado em camundongos com mutações genéticas raras conhecidas por causar Alzheimer hereditário de início precoce em pessoas mais jovens — uma estratégia que lançou luz sobre a condição, mas difere do desenvolvimento da doença para a vasta maioria dos pacientes com a forma esporádica de início tardio. Para recapitular mais fielmente a doença no laboratório, a equipe de Yoo recorreu a uma abordagem chamada reprogramação celular.
O método para transformar células de pele humana facilmente obtidas de pacientes vivos diretamente em neurônios torna possível estudar os efeitos do Alzheimer no cérebro sem o risco de uma biópsia cerebral e de uma forma que retém as consequências da idade do paciente nos neurônios. Trabalhos anteriores de Yoo e seus colegas, que foram pioneiros nessa técnica de transformação usando pequenas moléculas de RNA chamadas microRNAs, se concentraram em entender o desenvolvimento da doença de Huntington — uma condição neurológica hereditária que tipicamente mostra sintomas de início na idade adulta.
Após transformar células da pele em células cerebrais, os pesquisadores descobriram que os novos neurônios podem crescer em uma fina camada de gel ou se automontar em pequenos aglomerados — chamados esferoides — imitando o ambiente 3D do cérebro. Os pesquisadores compararam esferoides neuronais gerados de pacientes com doença de Alzheimer esporádica e de início tardio, doença de Alzheimer hereditária e indivíduos saudáveis de idades semelhantes.
Os esferoides dos pacientes com Alzheimer desenvolveram rapidamente depósitos de beta-amiloide e emaranhados de tau entre os neurônios. A ativação de genes associados à inflamação também surgiu e então os neurônios começaram a morrer, imitando o que é visto em exames cerebrais de pacientes. Esferoides de doadores mais velhos e saudáveis no estudo mostraram alguma deposição de amiloide, mas muito menos do que aqueles de pacientes. Os pequenos depósitos de amiloide em esferoides mais velhos e saudáveis são evidências de que a técnica está capturando os efeitos da idade e sugerem que o acúmulo de beta-amiloide e tau está correlacionado com o envelhecimento. Isso demonstra ainda que o processo da doença de Alzheimer torna o acúmulo muito pior.
Os pesquisadores, incluindo o primeiro autor Zhao Sun, PhD, um cientista da equipe do laboratório de Yoo, descobriram que tratar esferoides de pacientes com Alzheimer de início tardio com medicamentos que interferem na formação de placas de beta-amiloide no início do processo da doença, antes que os neurônios comecem a formar acúmulo de beta-amiloide tóxico, reduziu significativamente os depósitos de beta-amiloide. Mas tratar em pontos de tempo posteriores, depois que algum acúmulo já estava presente, não teve efeito ou reduziu apenas modestamente os depósitos de beta-amiloide subsequentes. Esses dados enfatizam a importância de identificar e tratar a doença precocemente.
O estudo descobriu ainda um papel para elementos retrotransponíveis — pequenos pedaços de DNA que saltam para diferentes locais no genoma — no desenvolvimento da doença de Alzheimer de início tardio. A inibição desses “genes saltadores” com o medicamento lamivudina (também chamado de 3TC) — um medicamento antirretroviral que pode amortecer a atividade de elementos retrotransponíveis — teve um efeito positivo: os esferoides de pacientes com doença de Alzheimer de início tardio tiveram emaranhados beta e tau amiloides reduzidos e mostraram menos morte neuronal em comparação com os mesmos esferoides tratados com um placebo. O tratamento com lamivudina não teve efeito benéfico em esferoides de pacientes com doença de Alzheimer hereditária de início precoce, fornecendo evidências de que o desenvolvimento esporádico de Alzheimer de início tardio relacionado ao envelhecimento tem características moleculares distintas em comparação com a doença de Alzheimer autossômica dominante hereditária.
“Nesses pacientes, nosso novo sistema modelo identificou um papel para elementos retrotransponíveis associados ao processo da doença”, disse Yoo. “Ficamos satisfeitos em ver que poderíamos reduzir os danos com um tratamento medicamentoso que suprime esses elementos. Estamos ansiosos para usar esse sistema modelo enquanto trabalhamos em novas intervenções terapêuticas personalizadas para a doença de Alzheimer de início tardio.”
Os pesquisadores estão planejando estudos futuros com esferoides que incluem vários tipos de células cerebrais, incluindo neurônios e glia.
Sun Z, Kwon J, Ren Y, Chen S, Walker CK, Lu X, Cates K, Karahan H, Sviben S, Fitzpatrick JA, Valdez C, Houlden H, Karch CM, Bateman RJ, Sato C, Mennerick SJ, Diamond MI, Kim J, Tanzi RE, Holtzman DM, Yoo AS. Modelagem da neuropatologia da doença de Alzheimer de início tardio por meio de reprogramação neuronal direta. Ciência. 2 de agosto de 2024.
Um pedido de patente nos EUA relacionado a este trabalho foi protocolado pela Universidade de Washington, intitulado “Reprogramação neural direta tridimensional para modelar a doença de Alzheimer em neurônios humanos”, sob o número de pedido 020529/US-NP.
Este trabalho foi apoiado pelo Farrell Family Fund for Alzheimer’s Disease; pelo Cure Alzheimer’s Fund; pelo Centene Fund; pelo Mallinckrodt Scholar Award, pelo Washington University NeuroGenomics and Informatics Center (NGI) Pilot Award; pelo Children’s Discovery Institute da Washington University e pelo St. Louis Children’s Hospital, números de subsídios CDI-CORE-2015-505 e CDI-CORE-2019-813; pela Foundation for Barnes-Jewish Hospital, números de subsídios 3770 e 4642; e pelos National Institutes of Health (NIH), números de subsídios RF1AG056296, R01NS107488, R01AG0789640 e AG066444.
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