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Nem todos os probióticos são criados iguais. Em um novo estudo, os pesquisadores descobriram que certas enzimas dentro de uma classe conhecida como hidrolases de sais biliares (BSHs) podem restringir Clostridioides difficile (C. dif.) colonização alterando os ácidos biliares existentes e criando uma nova classe de ácidos biliares no ambiente microbiano do intestino. O trabalho pode levar a probióticos “projetados” que protegem contra doenças, introduzindo BSHs específicos no intestino após o tratamento com antibióticos.
Selecionar o conjunto certo de bactérias produtoras de BSH é crítico, porque o estudo descobriu que as interações entre BSHs e ácidos biliares diferem dependendo do tipo de bactéria de onde vêm os BSHs.
Certas bactérias dentro da microbiota intestinal contêm enzimas BSH, que modificam quimicamente os ácidos biliares. Os ácidos biliares são produzidos no fígado e desempenham um papel importante na modulação dos níveis de colesterol, regulando a absorção de gordura, moldando o sistema imunológico e afetando quais bactérias podem colonizar o intestino.
Embora os pesquisadores há muito suspeitassem de uma conexão entre os BSHs de bactérias benéficas, o pool de ácidos biliares, a composição microbiana do intestino e a saúde do hospedeiro, até agora relativamente pouco se sabia sobre como os BSHs funcionam e seus impactos potenciais na saúde do hospedeiro.
“O velho dogma – que os BSHs são necessários para a colonização intestinal porque tornam os ácidos biliares tóxicos não tóxicos – simplificou demais o que realmente está acontecendo”, diz Casey Theriot, professor associado de doenças infecciosas na North Carolina State University e co-autor correspondente de o estudo.
“A realidade é que as interações dos BSHs dependem do contexto, o que significa que são afetadas pelo tipo de bactéria de onde vêm”, diz Theriot. “E eles não interagem apenas com os ácidos biliares produzidos pelo hospedeiro. BSHs na microbiota podem criar e interagir com uma nova classe de ácidos biliares chamados ácidos biliares conjugados microbianos (MCBAs) – ácidos biliares que nem conhecíamos existia até recentemente.”
No novo estudo, Theriot liderou uma equipe de pesquisa colaborativa que incluiu microbiologistas, químicos, bioquímicos e médicos da NC State, da University of North Carolina em Chapel Hill e da University of California, San Diego, em um mergulho profundo nos BSHs.
Especificamente, eles analisaram centenas de BSHs de diferentes Lactobacillaceae bactérias (que abrigam a maioria das cepas probióticas) e, em seguida, incluíram BSHs da microbiota intestinal (quase 1.000 BSHs únicos no total).
Matthew Redinbo, Kenan Distinguished Professor of Chemistry na UNC-Chapel Hill’s College of Arts and Sciences, e seus colegas de departamento (liderados pelo então estudante de pós-graduação Morgan Walker) foram fundamentais para determinar a estrutura dos BSHs e como eles “escolhem” interagir com a bile ácidos, adicionando ou removendo certos aminoácidos.
“Encontramos a pequena impressão digital molecular que definia se um BSH iria ‘virar à esquerda’ ou ‘virar à direita’ em termos do que eles processavam”, diz Redinbo. “Saber disso permitiu que a equipe de Casey dirigisse a piscina de ácidos biliares na direção que quisessem.”
Os pesquisadores usaram um coquetel de Lactobacillus BSHs para descobrir se eles poderiam mudar o pool de ácidos biliares o suficiente para alterar C. dif. colonização em ambas as amostras de fezes humanas coletadas de pacientes suscetíveis a C. dif. infecção (CDI) e em um modelo de camundongo de CDI. Tanto em amostras de fezes humanas quanto em camundongos, os pesquisadores observaram que o pré-tratamento com coquetéis BSH impactava C. dif. colonização. Curiosamente, os pesquisadores observaram níveis elevados de MCBAs na microbiota intestinal dos camundongos tratados com BSH.
Para determinar se os MCBAs também estavam envolvidos na inibição C. dif. germinação e crescimento, eles testaram os MCBAs contra C. dif. em vitro. Na maioria dos casos, a presença de MCBAs inibiu várias etapas do C. dif. vida útil.
“Esta é mais uma evidência de que os BSHs estão conduzindo mudanças no pool de ácidos biliares – incluindo a produção de MCBAs – que podem servir para inibir C. dif.“, diz Theriot. “Nós descobrimos uma nova função para as enzimas BSH.”
“Este trabalho destaca a importância dos BSHs como enzimas intestinais essenciais e novas terapêuticas promissoras”, diz Matt Foley, pesquisador da NC State e co-primeiro autor do estudo. “Usar BSHs em combinação com outras estratégias pode oferecer uma nova abordagem para tratar C. dif.“
Os pesquisadores veem o trabalho como o primeiro passo em direção a potenciais probióticos que podem ser personalizados para proteger contra uma variedade de infecções bacterianas e doenças intestinais. Mas primeiro, mais trabalho deve ser feito para determinar como e por que os BSHs decidem quais MCBAs produzir e/ou direcionar.
“Esta é uma ilustração importante de como decifrar a base bioquímica e genética para a funcionalidade probiótica leva a uma melhor compreensão de como podemos combater doenças intestinais com novas modalidades e também projetar e formular probióticos comerciais de próxima geração”, disse Rodolphe Barrangou. , Todd R. Klaenhammer Distinguished Professor em Pesquisa de Probióticos na Carolina do Norte e co-autor correspondente do estudo.
A obra aparece em Natureza Microbiologia e foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde, a Fundação Nacional de Ciências, a IFF Corporation e a Agência de Proteção Ambiental dos EUA. O trabalho de detecção do MCBA foi feito por Erin Baker, anteriormente da NC State e atualmente na UNC-Chapel Hill, Allison Stewart da NC State e Emily Gentry e Pieter Dorrestein da UCSD.
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