Compreensão da base molecular do câncer pode levar a novas terapias – Strong The One

Liderado pela Washington University School of Medicine em St. Louis, o Broad Institute of MIT e Harvard, Brigham Young University e outras instituições ao redor do mundo, o Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium investiga as principais proteínas que conduzem ao câncer e como elas são reguladas.

As descobertas foram publicadas em 14 de agosto em um conjunto de artigos nas revistas Célula e Célula cancerosa.

O Consórcio de Análise Clínica de Tumores Proteômicos é financiado pelo National Cancer Institute dos National Institutes of Health (NIH).

“Em nossos esforços para desenvolver melhores terapias contra o câncer, esta nova análise das proteínas que impulsionam o crescimento do tumor é o próximo passo após o sequenciamento do genoma do câncer”, disse o autor sênior Li Ding, PhD, David English Smith Distinguished Professor of Medicine na Washington University. “Através de nosso trabalho anterior sequenciando os genomas das células cancerígenas, identificamos quase 300 genes que conduzem ao câncer. Agora, estamos estudando os detalhes da maquinaria que esses genes cancerígenos colocam em movimento – as proteínas e suas redes reguladoras que realmente fazem o trabalho de causando divisão celular descontrolada. Esperamos que esta análise sirva como um recurso importante para pesquisadores de câncer que buscam desenvolver novos tratamentos para muitos tipos de tumor.”

Os pesquisadores analisaram cerca de 10.000 proteínas envolvidas em 10 tipos diferentes de câncer. Ding enfatizou a importância do grande volume de dados nesse tipo de análise; muitas dessas importantes proteínas condutoras de câncer são raras em qualquer câncer único e não poderiam ter sido identificadas se os tipos de tumor tivessem sido estudados individualmente. A análise incluiu dois tipos diferentes de câncer de pulmão, bem como câncer colorretal, ovariano, renal, de cabeça e pescoço, uterino, pancreático, de mama e cerebral.

“Muitas dessas proteínas que conduzem ao câncer são encontradas em vários tipos de tumor, mas em baixa frequência”, disse Ding, também membro da pesquisa do Siteman Cancer Center no Barnes-Jewish Hospital e na Escola de Medicina da Universidade de Washington. “Quando analisamos vários tipos de câncer juntos, aumentamos o poder que temos para detectar proteínas importantes que estão causando o crescimento e a disseminação do câncer. Uma análise combinada também nos permite identificar os principais mecanismos comuns que conduzem os cânceres entre os tipos.”

Além da função de proteínas individuais, esses dados também permitem que os pesquisadores entendam como as proteínas interagem umas com as outras para alimentar o crescimento do câncer. Se os níveis de duas proteínas se correlacionam – por exemplo, quando uma está presente em níveis altos e a outra sempre está também – isso pode indicar que as duas proteínas atuam como parceiras. Interromper a interação pode ser uma maneira promissora de bloquear o crescimento do tumor.

Os estudos, incluindo um co-liderado por Ding e Gad Getz, PhD, do Broad Institute, também revelaram diferentes maneiras pelas quais as proteínas podem ser quimicamente alteradas para alterar sua função. Os pesquisadores documentaram como essas mudanças químicas – processos chamados de acetilação e fosforilação – podem alterar o reparo do DNA, alterar as respostas imunes e modificar como o DNA é dobrado e empacotado, entre outras mudanças moleculares importantes que podem desempenhar papéis na condução do câncer.

A pesquisa também lançou luz sobre a eficácia das imunoterapias. As imunoterapias, como os inibidores de checkpoint, geralmente funcionam melhor em cânceres com muitas mutações, mas, mesmo assim, não funcionam para todos os pacientes. Os pesquisadores descobriram que um grande número de mutações nem sempre resulta em uma abundância de proteínas anormais, que é o alvo do sistema imunológico ao atacar um tumor.

“Para alguns tipos de câncer, mesmo com mutações com potencial para gerar antígenos tumorais, se não houver proteína anormal expressa, ou muito pouca, essas mutações podem não ser alvo de tratamento”, disse Ding. “Esta poderia ser uma explicação de por que alguns pacientes não respondem à imunoterapia, mesmo quando parece que deveriam. Como tal, nossa investigação proteômica cobrindo os perfis de expressão de antígenos tumorais é particularmente útil para projetar novas imunoterapias direcionadas a mutações selecionadas.”

Em outro estudo, a equipe de Ding identificou padrões de metilação do DNA, outra alteração química que pode influenciar a forma como os genes são expressos. Esses padrões podem ser os principais impulsionadores do câncer. Em uma descoberta importante, a equipe identificou um interruptor molecular que suprime o sistema imunológico em certos tipos de tumor.

O artigo final do conjunto de quatro estudos disponibiliza os dados e recursos de análise usados ​​pelo consórcio para a comunidade de pesquisa mais ampla.

“Em geral, esta análise completa de modificações proteômicas e químicas em muitos tipos de câncer – combinada com nosso conhecimento de longa data da genômica do câncer – fornece outra camada de informação que esperamos que possa ajudar a responder a muitas questões em andamento sobre como o câncer cresce e consegue escapar de muitos dos nossos melhores tratamentos”, disse ela.

Yize Li, PhD, ex-aluno de doutorado e agora pós-doutorando no laboratório de Ding, é o primeiro autor de dois dos artigos, um sobre drivers oncogênicos e outro focado em dados e recursos. Wen-wei Liang, PhD, ex-aluno de doutorado e pós-doutorando no laboratório de Ding, é o primeiro autor do artigo focado na metilação do DNA; e Yizhe Song, um atual estudante de doutorado no laboratório de Ding, é co-primeiro autor do artigo sobre modificações pós-traducionais. Matthew H. Bailey, PhD, um ex-aluno de doutorado no laboratório de Ding, agora professor assistente na Brigham Young University, é o primeiro autor do artigo sobre motoristas oncogênicos.