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Uma equipe de pesquisadores liderada por Oscar Sánchez-Carranza no laboratório do Professor Gary Lewin no Max Delbrück Center identificou uma nova função para a proteína PIEZO2 — na mediação da hipersensibilidade à dor crônica. A pesquisa sugere um novo alvo para analgésicos e potencialmente explica por que os medicamentos para dor que têm como alvo os canais de sódio dependentes de voltagem têm sido decepcionantes como alvos clínicos. O estudo foi publicado no periódico Cérebroum importante periódico de neurologia.
“Há uma boa correlação entre dor crônica e a sensibilização de receptores de dor, chamados nociceptores, em humanos”, diz Lewin. “Este estudo implica o canal PIEZO2 como um mediador crítico de sinais sensoriais que mantêm a dor crônica.”
A proteína PIEZO2 forma um canal iônico em receptores sensoriais humanos. Estudos anteriores mostraram que o canal iônico está envolvido na comunicação do sentido do tato ao cérebro. Pessoas com mutações de “perda de função” no gene PIEZO2 são hipossensíveis ao toque suave ou vibração. Em contraste, pacientes com “mutações de ganho de função” no PIEZO são frequentemente diagnosticados com transtornos complexos do desenvolvimento. Mas se as mutações de ganho de função são responsáveis pela hipersensibilidade mecânica nunca foi provado.
A mutação sensibiliza dramaticamente os nociceptores
Para estudar a conexão, Sánchez-Carranza criou duas linhagens dos chamados camundongos “ganho de função”, cada um carregando uma versão diferente de um gene PIEZO2 mutado. Ele esperava encontrar os receptores de toque desses camundongos como altamente sensíveis. Em experimentos de biologia celular, sua equipe descobriu que as mutações do PIEZO2 têm um efeito poderoso na atividade do canal iônico. Uma mutação, por exemplo, faz com que o canal se abra com 10 vezes menos força em comparação aos canais normais não mutados.
Usando métodos eletrofisiológicos desenvolvidos no laboratório de Lewin, Sánchez-Carranza e seus colegas mediram a atividade elétrica em neurônios sensoriais isolados dos camundongos transgênicos. Eles descobriram que, além de sensibilizar os receptores de toque, como esperado, as mutações tornaram os receptores nociceptivos — neurônios que detectam estímulos mecânicos dolorosos — dramaticamente mais sensíveis a estímulos mecânicos.
Além disso, os pesquisadores descobriram que os nociceptores foram ativados por estímulos mecânicos que normalmente seriam sentidos como toques leves.
“Você praticamente precisa esmagar a pele para ativar os nociceptores”, explica Sánchez-Carranza. Mas os nociceptores dos camundongos transgênicos foram acionados por níveis de força mecânica que normalmente seriam percebidos como um toque. Eles eram incrivelmente sensíveis.”
Que uma única mutação no PIEZO2 foi suficiente para mudar a fisiologia dos nociceptores de um tipo de neurônio para outro foi especialmente surpreendente, diz Lewin. Mais significativamente, quando o estímulo foi removido, os neurônios continuaram disparando. O estudo é a primeira vez que alguém vinculou mutações de ganho de função no gene PIEZO2 a receptores de dor.
PIEZO2 pode estar envolvido em síndromes de dor como fibromialgia
Estudos clínicos mostraram que em pacientes com síndromes de dor crônica, como fibromialgia e neuropatias de fibras pequenas, os nociceptores de fibras C, que são os receptores sensoriais que iniciam a dor, são hiperativos. Quando os pesquisadores registraram a atividade dos nociceptores em tais pessoas, eles descobriram que eles estavam ativos na ausência de qualquer estímulo mecânico. Mas o mecanismo não estava claro.
“Mostramos que, apenas mudando um aminoácido no PIEZO2, podemos realmente imitar muito do que acontece na dor crônica nas fibras C”, diz Lewin. Em humanos, “PIEZO2 pode estar envolvido em muitas dessas patologias”. Neurônios nociceptivos são a maior população de neurônios sensoriais que inervam a pele — humanos têm quatro vezes mais receptores de dor na pele do que receptores de toque.
Até 20% da população adulta sofre de dor crônica, de acordo com um estudo de 2023 do Instituto Nacional de Saúde dos EUA, que é mal tratada com os medicamentos existentes. O mesmo estudo do NIH descobriu que dois terços das pessoas que relataram dor crônica em 2019 ainda estavam sofrendo um ano depois.
As descobertas sugerem que um aspecto particular do mecanismo de abertura dos canais PIEZO2 pode ser alvo de novos medicamentos para dor. Muito esforço no desenvolvimento de novos analgésicos tem se concentrado em canais de sódio dependentes de voltagem com sucesso limitado, diz Lewin. “Ao abordar a causa raiz da sensibilização do nociceptor, novos medicamentos podem proporcionar melhor alívio para quem sofre de dor crônica.”
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