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Uma droga desenvolvida pelos pesquisadores do Instituto Salk age como um botão de reinicialização nos intestinos. O composto, chamado FexD, foi previamente encontrado para diminuir o colesterol, queimar gordura e afastar o câncer colorretal em camundongos. Agora, a equipe relata em Anais da Academia Nacional de Ciências em 12 de dezembro de 2022, que o FexD também pode prevenir e reverter a inflamação intestinal em modelos de camundongos com doença inflamatória intestinal.
“A droga FexD desenvolvida por Salk fornece uma nova maneira de restaurar o equilíbrio do sistema digestivo e tratar doenças inflamatórias que atualmente são muito difíceis de controlar”, diz o autor sênior e professor de Salk Ronald Evans, diretor do Laboratório de Expressão Gênica de Salk e March of Dimes Cátedra em Biologia Molecular e do Desenvolvimento.
A doença inflamatória intestinal (DII), que inclui a doença de Crohn e a colite ulcerativa, é caracterizada por um excesso de células imunes e moléculas de sinalização inflamatória conhecidas como citocinas no intestino. Os tratamentos existentes, que funcionam principalmente suprimindo todo o sistema imunológico ou visando citocinas individuais, são eficazes apenas para alguns pacientes e carregam uma série de efeitos colaterais.
Por mais de duas décadas, o laboratório de Evans estudou o receptor Farnesoid X (FXR), uma proteína reguladora mestre que detecta os ácidos biliares entregues ao sistema digestivo para ajudar a digerir os alimentos e absorver os nutrientes. Quando o FXR detecta uma mudança nos ácidos biliares no início de uma refeição, ele prepara o corpo para um influxo de comida ligando e desligando dezenas de programas celulares relacionados à digestão, açúcar no sangue e metabolismo da gordura.
Em 2015, Evans e seus colegas desenvolveram uma pílula chamada fexaramina que ativa o FXR no intestino. A pílula, eles mostraram inicialmente, pode interromper o ganho de peso e controlar o açúcar no sangue em camundongos. Em 2019, eles mostraram que o FexD – uma versão atualizada da fexaramina – também prevenia alterações associadas ao câncer nas células-tronco no intestino. Seu trabalho sugeriu que o FXR também desempenhou um papel na regulação da inflamação.
“Toda vez que você come, está causando pequenas quantidades de inflamação em seu intestino à medida que suas células intestinais encontram novas moléculas. O FXR garante que a inflamação permaneça sob controle durante a alimentação normal”, diz o cientista sênior Michael Downes, co-autor correspondente do novo papel.
No novo trabalho, o grupo de Evans descobriu que a ativação do FXR pode ser usada para aliviar os sintomas em doenças causadas por inflamação. Quando os pesquisadores deram a camundongos com DII uma dose diária de FexD oral, antes ou depois do início da inflamação intestinal, a droga preveniu ou tratou a inflamação. Ao ativar o FXR, o FexD reduziu a infiltração de uma classe de células imunes altamente inflamatórias chamadas células linfóides inatas. Por sua vez, os níveis de citocinas já implicadas na DII diminuíram para níveis normalmente observados em camundongos saudáveis.
“Quando ativamos o FXR, restauramos as vias de sinalização apropriadas no intestino, trazendo as coisas de volta a um nível homeostático”, diz a pesquisadora sênior Annette Atkins, coautora do estudo.
Como o FXR age mais como um botão de reinicialização do que como um botão de desligamento do sistema imunológico, as citocinas não são completamente bloqueadas pelo FexD. Isso significa que o sistema imunológico continua funcionando normalmente após uma dose de FexD. O composto ainda deve ser otimizado para uso em humanos e testado em ensaios clínicos, mas os pesquisadores dizem que suas descobertas fornecem informações importantes sobre as ligações complexas entre a saúde intestinal e a inflamação e podem eventualmente levar a uma terapêutica para DII.
“Em pessoas com DII, nossa estratégia pode ser muito eficaz na prevenção de surtos e como um medicamento de manutenção a longo prazo”, diz o primeiro autor Ting Fu, ex-bolsista de pós-doutorado em Salk e agora professor assistente na Universidade de Wisconsin. -Madison.
Outros autores do artigo incluem Yuwenbin Li, Tae Gyu Oh, Fritz Cayabyab, Nanhai He, Qin Tang, Morgan Truitt, Paul Medina, Mingxiao He, Ruth T. Yu e Ye Zheng de Salk; e Sally Coulter e Christopher Liddle da Universidade de Sydney.
O trabalho foi financiado em parte pelos Institutos Nacionais de Saúde (DK057978, HL105278 e HL088093), Instituto Nacional do Câncer (CA014195), Conselho Nacional de Saúde e Pesquisa Médica da Austrália (concessão 1087297), Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust (2017PG-MED001), um SWCRF Investigator Award, um Hewitt Medical Foundation Fellowship, um Salk Alumni Fellowship, um Crohn’s & Colitis Foundation (CCFA) Visiting IBD Research Fellowship, um Stand Up To Cancer-Cancer Research UK-Lustgarten Foundation Pancreatic Cancer Dream Team Research Grant (SU2C-AACR-DT-20-16), o Howard Hughes Medical Institute, a NOMIS Foundation e o National Institute of Environmental Health Sciences (P42ES010337).
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