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Um único composto de medicamento ataca simultaneamente o câncer de próstata difícil de tratar em várias frentes, de acordo com um novo estudo em camundongos e células humanas. Ele desencadeia o ataque das células imunológicas, ajuda as células imunológicas a penetrar no tumor e elimina a capacidade do tumor de queimar testosterona como combustível, de acordo com uma nova pesquisa da Washington University School of Medicine em St. Louis. A droga pode oferecer uma nova estratégia promissora para o tratamento de pacientes cujos tumores não respondem à terapia padrão.
O estudo aparece online na revista Natureza Comunicações.
O câncer de próstata é notório por eventualmente desenvolver resistência a tratamentos padrão que bloqueiam ou reduzem a testosterona, que alimenta o crescimento desses tumores. E, como muitos tumores sólidos, o câncer de próstata também se mostrou teimosamente resistente a imunoterapias mais recentes, que visam desacelerar as células T do sistema imunológico para fazê-las lutar contra invasores cancerígenos. As imunoterapias – mais comumente, inibidores do ponto de controle imunológico – podem ser extremamente eficazes, mas apenas em certos tipos de câncer, como o melanoma.
“Precisamos desenvolver melhores terapias para pacientes com câncer de próstata, porque a maioria desses tumores desenvolve resistência a terapias hormonais que os médicos usam para tratar esses cânceres”, disse o autor sênior Nupam P. Mahajan, PhD, professor de cirurgia. “A imunoterapia é o tipo mais novo e promissor de terapia para o câncer no momento, mas, mesmo assim, os inibidores do checkpoint imunológico falharam em fazer muito contra a maioria dos tumores sólidos, incluindo o câncer de próstata. Este estudo foi surpreendente porque descobrimos que esta droga ativa anti- células T cancerígenas de uma maneira inovadora e também aumenta a capacidade das células T de penetrar no tumor. Isso pode levar a uma estratégia mais eficaz para pacientes cujos cânceres são difíceis de tratar.”
A droga, chamada (R)-9b, é uma pequena molécula que bloqueia um oncogene, um gene que causa câncer. Os pesquisadores inicialmente atribuíram o sucesso da droga em estudos com camundongos à sua capacidade de reduzir ou eliminar os receptores de andrógenos nas células cancerígenas da próstata. Esses receptores se ligam à testosterona e usam o hormônio para alimentar o crescimento do tumor. A capacidade da droga de eliminar o receptor de andrógeno difere das drogas padrão que reduzem a quantidade de testosterona no corpo e de outras drogas que bloqueiam a função do receptor de andrógeno como um regulador da transcrição.
Mas como a nova droga era tão eficaz, Mahajan e seus colegas suspeitaram que algo mais estava acontecendo. A droga bloqueia um gene chamado ACK1. Os pesquisadores desenvolveram uma linhagem de camundongos totalmente desprovidos desse gene para estudar o que acontece quando ele está ausente. A princípio, os pesquisadores ficaram perplexos com esses ratos. Camundongos sem um gene inteiro geralmente apresentam problemas óbvios. Mas esses ratos pareciam bem. E quando os pesquisadores procuraram o crescimento do tumor, encontraram muito pouco. Foi difícil modelar o câncer nesses animais.
“Na maioria desses camundongos, quando introduzimos células cancerígenas como normalmente fazemos, não havia vestígios de tumor”, disse Mahajan, também membro da pesquisa do Siteman Cancer Center no Barnes-Jewish Hospital e na Escola de Medicina da Universidade de Washington. “Nos poucos que desenvolveram tumores, os tumores eram pequenos em comparação com os dos camundongos de tipo selvagem. Essa foi a primeira pista de que algo importante estava acontecendo em camundongos sem esse gene. Descobrimos que eles eram capazes de montar uma resposta imune robusta contra as células cancerígenas.”
Quando camundongos diferentes – camundongos com esse gene – foram implantados com tumores de próstata humana e receberam a droga que bloqueia esse gene, o efeito foi o mesmo: desabilitar o sistema imunológico e produzir níveis aumentados de certos tipos de células T conhecidas para atacar o câncer. A droga também aumentou as moléculas de sinalização que permitem que as células T penetrem no tumor e matem as células cancerígenas de forma mais eficaz. Os tumores nestes ratinhos tratados com (R)-9b eram muito mais pequenos do que os dos ratinhos nos grupos de controlo.
Dado o sucesso da droga na penetração do tumor, os pesquisadores investigaram se a adição de inibidores do checkpoint imunológico ao tratamento com a droga seria ainda mais eficaz, eliminando os freios das células T de mais de uma maneira ao mesmo tempo – mas não houve tal melhora. .
“Surpreendentemente, descobrimos que o inibidor do checkpoint imunológico está ativando ACK1o próprio caminho que estamos fechando com este composto de droga”, disse Mahajan. “É possível que os inibidores do ponto de controle imunológico não funcionem bem nesses tumores porque ACK1, que suprime a resposta imune. Semelhante ao câncer de próstata, o ACK1 a ativação da via também pode ser empregada por outros tipos de câncer que não respondem aos inibidores do checkpoint. No entanto, esses cânceres podem responder ao (R)-9b, então gostaríamos de investigar essa droga em outros tumores sólidos também”.
Mahajan disse que a droga estimula respostas múltiplas por causa da natureza do gene que bloqueia. Muitos genes têm várias funções no corpo, e ACK1Os papéis de na expressão do receptor de androgênio e no controle do sistema imunológico o tornam um alvo atraente para a terapia do câncer, especialmente contra tumores sólidos com um componente de crescimento hormonal, como câncer de próstata e de mama.
Mahajan trabalhou com o Escritório de Gerenciamento de Tecnologia/Transferência de Tecnologia da Universidade de Washington para arquivar patentes sobre o uso dessa droga no tratamento do câncer. Sua equipe está coletando dados para solicitar permissão da Food and Drug Administration para testar o medicamento em um ensaio clínico para pacientes com câncer de próstata.
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