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Cientistas do Centro de Ciências da Saúde da Universidade do Texas em San Antonio (UT Health San Antonio) relataram hoje que um gatilho inflamatório como o presente durante infecções virais é elevado na doença de Alzheimer e na paralisia supranuclear progressiva, um distúrbio cerebral raro.
“Identificamos um novo gatilho de inflamação cerebral nesses distúrbios”, disse Elizabeth Ochoa, PhD, autora do estudo da UT Health San Antonio. A descoberta publicada em Avanços da ciência é novo por esse motivo, disse ela.
Ochoa, recém-graduada, e sua mentora, Bess Frost, PhD, autora sênior do estudo, são investigadoras do Sam and Ann Barshop Institute for Longevity and Aging Studies, do Glenn Biggs Institute for Alzheimer’s and Neurodegenerative Diseases, e do Department of Cell Sistemas e Anatomia na UT Health San Antonio. Frost é o Distinguished Professor da Bartell Zachry para Pesquisa em Distúrbios Neurodegenerativos.
A doença de Alzheimer e a paralisia supranuclear progressiva são marcadas por depósitos tóxicos de uma proteína chamada tau. Sua pesquisa descobriu que os “genes saltadores” induzidos por tau – que podem se realocar ou se copiar para outros locais no genoma – formam RNA de fita dupla. Este RNA anormal imita o gatilho inflamatório que também está presente em infecções virais.
“Elementos transponíveis – os chamados genes saltadores – são uma nova área de interesse na compreensão da doença de Alzheimer. Nosso estudo fornece novos insights sobre como eles podem conduzir o processo da doença, além de sua capacidade de saltar”, disse Ochoa. “Esses RNAs de fita dupla parecem um vírus para o sistema imunológico, embora os genes saltadores façam parte de nosso genoma normal”.
Os pesquisadores detectaram o acúmulo de RNA de cadeia dupla no tecido cerebral pós-morte de pacientes com doença de Alzheimer e paralisia supranuclear progressiva e em cérebros de modelos de tauopatia de camundongos e moscas-da-fruta.
“Encontramos depósitos substanciais de RNA de fita dupla nos astrócitos, que são células que fornecem suporte metabólico para os neurônios, regulam os neurotransmissores e mantêm a integridade da barreira hematoencefálica”, disse Frost. “No envelhecimento e na doença, os astrócitos respondem a lesões e perturbações do ambiente neuronal. Nossas descobertas abrem novas portas para a compreensão da biologia dos astrócitos e seu papel no controle de elementos transponíveis.”
A perda de neurônios, que são células do sistema nervoso central, é progressiva no Alzheimer e em outras doenças neurodegenerativas.
Os pesquisadores conduziram experimentos em moscas-das-frutas para testar rapidamente suas questões sobre RNA de cadeia dupla e inflamação no cérebro. “Para garantir que o que encontramos em nossos experimentos com moscas-das-frutas seja relevante para doenças de mamíferos, também estudamos tecido cerebral de modelos de camundongos e de cérebros humanos pós-morte afetados por tauopatia”, disse Ochoa.
“Como estamos atualmente visando a ativação do gene saltador em um ensaio clínico local de Fase II para pacientes com doença de Alzheimer, é importante entender o repertório completo de moléculas tóxicas, incluindo RNAs de fita dupla, que os genes saltadores produzem”, disse Frost.
Ochoa obteve recentemente seu PhD na Disciplina de Biologia Celular, Genética e Medicina Molecular do programa de Ciências Biomédicas Integradas da UT Health San Antonio. Ela obteve seu diploma de graduação na Universidade de Seattle.
Frost, professor associado de sistemas celulares e anatomia nos institutos Barshop e Biggs da UT Health San Antonio, recebeu o altamente competitivo Prêmio Edith e Peter O’Donnell em Medicina em 2020 da TAMEST, a Academia de Medicina, Engenharia, Ciência e Tecnologia do Texas . Ela também foi medalha de ouro em 2022 para o Prêmio Oskar Fischer.
Agradecimentos
Este estudo foi financiado pelo Instituto Nacional de Doenças Neurológicas e Derrame, pela Fundação Rainwater e pelo Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais. O co-autor Kevin Bieniek, PhD, é o diretor do UT Health San Antonio Glenn Biggs Institute Brain Bank, que é apoiado pelo National Institute on Aging, o Texas Alzheimer’s Research and Care Consortium, o Bill and Rebecca Reed Precision Medicine Center e o Bartell e Mollie Zachry Endowment for Alzheimer’s Research and Patient Care.
O Mayo Clinic Brain Bank forneceu tecido cerebral humano. O co-autor William Ray, PhD, do Consórcio de Neurodegeneração, Divisão de Descoberta Terapêutica da Universidade do Texas, MD Anderson Cancer Center, forneceu tecido cerebral de camundongo para análises.
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