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Uma equipe liderada por pesquisadores do Perlmutter Cancer Center da NYU Langone Health identificou um gene que impulsiona o desenvolvimento do segundo tipo mais comum de carcinoma de pulmão, oferecendo uma visão mais ampla sobre como a doença pode ser tratada.
Atualmente, não há terapia de primeira linha aprovada e direcionada para o carcinoma escamoso do pulmão (LUSC), um câncer que se forma nas camadas celulares que revestem o órgão e é responsável por 20 a 30% das mortes por carcinoma do pulmão. Mas um novo estudo, publicado na edição de 9 de janeiro da Célula de Câncer, descobriram que a exclusão de um gene chamado KMT2D fazia com que células pulmonares normais (basais) cultivadas em culturas complexas chamadas organoides se transformassem em células LUSC.
De acordo com os autores do estudo, o KMT2D regula a atividade de genes que permitem a construção de proteínas tirosina fosfatases, enzimas que restringem os sinais estimuladores do crescimento celular enviados por outro conjunto de enzimas chamado receptor de tirosina quinase (RTKs). Dois RTKs, chamados EGFR e ERBB2, são conhecidos por participar da ativação anormal da via de sinalização RTK-RAS, em que um interruptor molecular fica “preso no modo ligado”, fazendo com que as células se multipliquem continuamente como parte do câncer.
“Nosso estudo identifica o KMT2D como um contribuinte fundamental para o desenvolvimento de cânceres escamosos do pulmão e oferece pistas vitais sobre como atingir o LUSC deficiente em KMT2D”, diz o co-autor Kwok Kin-Wong, MD, PhD, diretor da Divisão de Hematologia e Oncologia Médica na NYU Langone Health. “As mesmas mudanças genéticas que fazem com que o gene contribua para o câncer também criam tumores que são muito sensíveis às drogas existentes que têm como alvo uma via relacionada”.
Novas Abordagens Sugeridas
O novo estudo confirma evidências anteriores de que o gene KMT2D codifica uma proteína (uma histona metiltransferase) que determina o grau em que os genes da tirosina fosfatase podem ser acessados pela maquinaria celular que tenta lê-los.
Dada a melhor compreensão dos mecanismos LUSC resultantes do novo estudo, a equipe de pesquisa optou por testar em camundongos do estudo uma combinação de duas drogas – o inibidor SHP2 SHP099 e o inibidor pan-ERBB afatinib. O ERBB se torna mais ativo pelas falhas de sinalização do KMT2D, e a enzima SHP ativa a via RTK-KAS, assim como o EGFR e o ERBB2, que se tornam mais ativos pela falta do KMT2D. A equipe concluiu que drogas experimentais projetadas para inibir o SHP também podem contrariar o efeito da deficiência de KMT2D quando usadas junto com o inibidor de ERBB.
De fato, eles descobriram que a combinação retardou o crescimento do tumor pulmonar em camundongos com LUSC que foram modificados para não ter KMT2D, bem como em tumores em camundongos derivados de tumores LUSC humanos com mutações KMT2D.
“Múltiplos inibidores de SHP2 estão atualmente sendo testados em ensaios clínicos, e o afatinibe já está disponível”, diz o autor co-correspondente Hua Zhang, MD, PhD, ex-instrutor do Departamento de Medicina da NYU Langone Health e agora professor assistente no Departamento de Medicina, Divisão de Hematologia e Oncologia, na Universidade de Pittsburgh School of Medicine e UPMC Hillman Cancer Center. “Nossas descobertas justificam o desenho de ensaios clínicos que testam essas terapias em pacientes com deficiência de KMT2D com LUSC”.
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