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Investigadores do Cedars-Sinai forneceram uma nova compreensão de como o diabetes atrasa a cicatrização de feridas no olho, identificando pela primeira vez duas alterações associadas à doença na córnea.
As descobertas, publicadas hoje na revista revisada por pares Diabetologiatambém identificou três caminhos terapêuticos que reverteram essas mudanças e restauraram parcialmente a função de cicatrização de feridas na córnea – uma descoberta que poderia, em última análise, informar novos tratamentos para diabetes.
“Descobrimos que o diabetes induz mais alterações celulares do que sabíamos anteriormente”, disse Alexander Ljubimov, PhD, diretor do Eye Program no Cedars-Sinai’s Board of Governors Regenerative Medicine Institute e autor sênior do artigo. “A descoberta não afeta a sequência do gene, mas envolve modificações específicas no DNA que alteram a expressão do gene – o que é conhecido como alterações epigenéticas”.
Mais de 37 milhões de pessoas nos Estados Unidos – 11% da população – têm diabetes, um distúrbio sistêmico que pode resultar em doença renal, doença cardíaca, amputação, derrame e danos nos nervos. A maioria dos medicamentos para diabetes é projetada para aumentar a tolerância à glicose ou fornecer insulina empobrecida, mas não aborda as alterações moleculares e celulares ou suas complicações associadas.
A nova pesquisa também identifica pela primeira vez um papel importante do Wnt-5a, uma proteína de sinalização secreta que os investigadores descobriram ser responsável pela cicatrização de feridas da córnea e pela função das células-tronco – células capazes de se diferenciar em vários tipos de células.
“Os tratamentos atuais abordam apenas os sintomas, então há uma necessidade urgente de entender os mecanismos moleculares dos problemas de cicatrização de feridas relacionados ao diabetes”, disse Ruchi Shah, PhD, cientista do laboratório de Ljubimov e primeiro autor do estudo. “A compreensão desse novo mecanismo de cicatrização de feridas regulado epigeneticamente pode levar a tratamentos terapêuticos que podem ajudar os pacientes a evitar mais problemas de saúde ocular a longo prazo”.
Embora grande parte do foco da doença ocular diabética esteja na retina, até 70% dos pacientes com diabetes sofrem de problemas na córnea, a superfície externa transparente e protetora do olho. No diabetes avançado, as células-tronco da córnea tornam-se disfuncionais e a córnea cicatriza mais lentamente e menos completamente após uma lesão ou procedimentos como cirurgia de catarata e tratamento a laser para retinopatia diabética.
Para identificar as mudanças epigenéticas descobertas neste estudo – mudanças não programadas no genoma desde o nascimento, mas introduzidas posteriormente – Ljubimov e sua equipe compararam células das córneas de seis pacientes diabéticos com as de cinco doadores saudáveis. Eles descobriram que em córneas diabéticas, o produto proteico do gene WNT5A foi reprimido. Além disso, em amostras de diabéticos, eles encontraram um aumento no microRNA que inibe o WNT5A.
A equipe de cientistas induziu feridas nas células da córnea em cultura e culturas de órgãos da córnea e testou três intervenções destinadas a normalizar a expressão da proteína Wnt-5a. Eles adicionaram a proteína Wnt-5a diretamente; eles introduziram um inibidor de metilação do DNA, originalmente aprovado para tratar o câncer; e eles atingiram os níveis de microRNA com uma nova abordagem de terapia genética usando um composto em nanoescala. A equipe desenvolveu o composto, que usa moléculas sintéticas para bloquear o microRNA, como substituto de uma terapia genética viral que eles descobriram ser tóxica para as células-tronco.
Todos os três métodos terapêuticos, nas amostras diabéticas, estimularam a produção de marcadores de células-tronco e melhoraram a regeneração tecidual, acelerando a cicatrização de feridas.
“Novas terapias para reverter os efeitos epigenéticos podem melhorar a função da córnea e também podem ser significativas em outras complicações diabéticas”, disse Clive Svendsen, PhD, diretor do Board of Governors Regenerative Medicine Institute e coautor do estudo. “Este trabalho certamente ajuda a avançar no campo.”
Os investigadores continuarão a analisar seus dados para entender melhor os mecanismos de WNT5A e outros genes relacionados à cicatrização de feridas. Eles também estão estudando uma terapia combinada para atingir a metilação do microRNA e do DNA, na esperança de normalizar mais completamente a cicatrização de feridas, aumentando a proteína Wnt-5a.
“Nosso objetivo é desenvolver drogas tópicas de liberação prolongada para cicatrização de feridas na córnea”, disse Ljubimov. “Drogas que são FDA [Food and Drug Administration] aprovado e pode ser facilmente aplicado pode ser uma das abordagens mais promissoras para terapias futuras eficazes.”
Financiamento: Este trabalho foi financiado pelos números de subvenção do National Institutes of Health R01EY013431482, R01EY031377, R01EY025377 e R01CA206220; e o Cedars-Sinai Board of Governors Regenerative Medicine Institute.
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