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Um composto de aminoácidos recentemente desenvolvido trata com sucesso a doença hepática gordurosa não alcoólica em primatas não humanos – trazendo os cientistas um passo mais perto do primeiro tratamento humano para a condição que está aumentando rapidamente em todo o mundo, sugere um estudo.
Pesquisadores da Michigan Medicine desenvolveram o DT-109, um tripeptídeo à base de glicina, para tratar a forma grave de doença hepática gordurosa chamada esteato-hepatite não alcoólica. Mais comumente conhecida como NASH, a doença causa cicatrizes e inflamação no fígado e estima-se que afete até 6,5% da população global.
Os resultados revelam que o DT-109 reverteu o acúmulo de gordura e evitou cicatrizes no fígado de camundongos e primatas que desenvolveram NASH. O estudo, concluído em parceria com uma equipe internacional, incluindo o Centro de Animais de Laboratório do Centro de Ciências da Saúde da Universidade de Xi’an Jiaotong e o Instituto de Ciências Cardiovasculares do Centro de Ciências da Saúde da Universidade de Pequim, foi publicado na Metabolismo Celular.
“Durante anos, os cientistas vêm tentando desenvolver um medicamento que trate a NASH, mas muitas tentativas falharam em mostrar uma melhora ou levantaram questões de segurança em ensaios clínicos”, disse Eugene Chen, MD, Ph.D., autor sênior do estudo e Frederick GL Huetwell Professor de Medicina Cardiovascular na Universidade de Michigan Medical School. “A NASH está aumentando a uma taxa impressionante, e o tratamento bem-sucedido de primatas não humanos com nosso candidato a medicamento, DT-109, nos aproxima mais do que nunca do tratamento de milhões de pessoas que sofrem dessa condição”.
NASH é o segundo estágio da doença hepática gordurosa não alcoólica, que afeta 32% das pessoas em todo o mundo. Embora a doença hepática gordurosa possa ser tratada com exercícios e intervenção nutricional, o dano hepático causado pela NASH é mais permanente. Tornou-se a principal causa de doença hepática crônica, e a cirrose relacionada à NASH é agora uma das razões mais comuns para o transplante de fígado.
Chen e sua equipe desenvolveram o DT-109 para o tratamento de NASH em primatas não humanos depois que relatórios mostraram que o metabolismo de glicina prejudicado emergiu como uma causa de doença hepática gordurosa não alcoólica e NASH.
Embora centenas de compostos tenham tratado NASH com sucesso em camundongos, incluindo DT-109, Chen diz que os modelos de NASH em camundongos são limitados porque nem todos os aspectos da doença humana são imitados com precisão e, portanto, não são facilmente traduzíveis para a clínica. O modelo primata não humano da equipe de pesquisa para NASH, confirmado por meio de estudos de perfis multiômicos, está entre os primeiros a realizar o feito.
Tanto em primatas não humanos quanto em camundongos, os pesquisadores da colaboração internacional descobriram que o tratamento com DT-109 reverte o acúmulo de gordura e previne a progressão da fibrose ao estimular a degradação de ácidos graxos e a formação de antioxidantes. A droga também inibiu a produção de ácido litocólico, um ácido biliar secundário tóxico intimamente ligado à doença hepática gordurosa não alcoólica.
“Com este avanço significativo em modelos pré-clínicos, podemos agora considerar a avaliação do DT-109 como um potencial candidato a medicamento para o tratamento de NASH em futuros ensaios clínicos”, disse Jifeng Zhang, Ph.D., autor co-correspondente e professor associado de pesquisa de medicina cardiovascular na Michigan Medicine. “Com milhões de pessoas sofrendo de NASH, a necessidade de um tratamento eficaz é mais premente do que nunca.”
Autores adicionais incluem Oren Rom, Ying Zhao, Chao Xue, Yang Zhao, Bo Wen, Duxin Sun, Jiandie Lin, todos da Universidade de Michigan, Pengxiang Qu, Linying Jia, Wenbin Cao, Jinpeng Zhao, Liang Bai, Sihai Zhao, Enqi Liu , todos do Centro de Ciências da Saúde da Universidade de Xi’an Jiaotong, Ke Li, Shusi Ding, Hospital Tiantan de Pequim, Mingming Zhao, Huiqing Wang, Lemin Zheng, todos da Universidade de Pequim, Xiaojing Gao, Chengshuang Chu, Rong Zeng, todos do Instituto de Xangai Bioquímica e Biologia Celular, Zhipeng Lui, Purdue University, Shuangshuang Chen e Xuelian Xiong, ambos da Fudan University, Alexandra C. Finney, Centro de Ciências da Saúde da Louisiana State University-Shreveport, Zuowen Zheng, Spring Biological Technology Development Co., Wanqing Liu, Wayne Universidade Estadual.
Divulgação: Chen é um inventor do composto DT-109. A Universidade de Michigan patenteou-o e licenciou-o para a Diapin Therapeutics. Chen e a universidade têm participação acionária na Diapin. Diapin forneceu DT-109 para este estudo. A empresa está desenvolvendo ainda mais o composto.
Todos os procedimentos realizados em camundongos foram aprovados pelo Comitê Institucional de Cuidados e Uso de Animais da Universidade de Michigan e realizados de acordo com as diretrizes institucionais. Todos os protocolos experimentais envolvendo primatas não humanos foram aprovados pelo Comitê de Cuidados com Animais de Laboratório da Universidade de Xi’an Jiaotong (número de aprovação: 20191278) e pelo Comitê Institucional de Cuidados e Uso de Animais da Spring Biological Technology Development Co., Ltd. (número de aprovação: 201901). O estudo foi realizado de acordo com o Guia dos Institutos Nacionais de Saúde para o Cuidado e Uso de Animais de Laboratório.
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